摘　要:和厚朴酚（honokiol）是一种从中药厚朴中分离出来的具有生物活性的化合物，据文献报道和厚朴酚具有抗氧化、抗炎、抗焦虑、抗菌、抗血栓形成和抗肿瘤的作用。本文就和厚朴酚在抗肿瘤研究中的作用及机制的研究进展作一综述.
   

    关键词:抗肿瘤研究 和厚朴酚 抗血栓形成 生物活性 中药厚朴 上禾生物 

    和厚朴酚(honokio1)是一种从中药厚朴 中分离出来的具有生物活性的化合物，据文 献报道和厚朴酚具有抗氧化⋯I、抗炎[ 、抗 焦虑l3_、抗菌⋯ 、抗血栓形成_5_和抗肿瘤【6] 的作用。本文就和厚朴酚在抗肿瘤研究中的 作用及机制的研究进展作一综述。

 1 和厚朴酚与肿瘤细胞凋亡

 1．1 细胞凋亡的机制

 细胞凋亡是在特定时空发生的、受机体 严密调控的细胞自杀现象。细胞凋亡异常在 大多数恶性肿瘤的发病学上占有重要的地 位，因此选择性地诱导细胞凋亡成为治疗恶 性肿瘤的基本策略。来自细胞内外的各种信 号可诱导不同的细胞发生凋亡，但不同类型 的细胞凋亡却呈现出一致的特征性改变．这 些改变是由于天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白 酶(e~pase)家族作用的结果。迄今已发现 l4种c岬ases，其中7种和凋亡有关，根据这 些 Ipa螂作用不同，分为两类：一类是上 游或启动C~lmsos(cas[0~ 一2、一8、一9、一 10)；一类是下游或效应empas~ (c~pase一3、 一6、一7)。在凋亡诱导信号的作用下，上游 easfmse8通过结合特异辅助因子而活化，从而 进一步活化下游caspa~s。而下游 【Da吕es参 与凋亡降解中的重要底物的剪切，引起凋亡 细胞呈现一致的形态并发生生化改变。哺乳 细胞凋亡主要有两条途径——死亡受体 (death reeeptor，DR)途径和线粒体途径。在 死亡受体(DR)途径中，DR是肿瘤坏死因 子受体超家族成员，其跨膜蛋白胞浆区内具 有死亡结构域(death domain，DD)，当配体 和死亡受体结合后，DD和适应蛋白(AP) 结合，招募上游caspases，死亡受体、适应蛋 白和上游caspases组成死亡诱导信号复合体 (DISC)，适应蛋白和上游easlrmSes相互作用。 使其形成寡聚体并自身活化，活化后的上游 ea~pase8进一步活化下游C~SlrmSes，使细胞发 生凋亡。在线粒体途径中，各种促凋亡信号 促使细胞色素C(cyto C)自线粒体释放到胞 浆，在ATP的参与下，胞浆cyto C结合并活 化胞浆蛋白Apaf一1，ATP／dATP结合到Apaf 一1／c~o C复合物，并触发它们形成寡聚体， 于是Apaf一1结合caspase一9前体并导致cas pase一9自身剪切和活化，cyto C、A口af—I和 caspase一9前体组成的全酶复合物称为凋亡 体，活化后的上游caspase一9进一步活化下 游caspases(主要是caspase一3)。使细胞发生 凋亡。另外在凋亡的调控机制方面。Bcl一2 家族中有些属于凋亡抑制蛋白如Bcl一2、Bcl — XL、A1／Bfl一1、Bcl—w、Bcl—G、Mcl一1 等，另外一些则属于诱导凋亡蛋白如Bax、 Bad Bak Bid、Bim、Bik、Bok Bcl—B Bcl — Xs、Krk、Mtd等。

 1．2 和厚朴酚诱导肿瘤细胞凋亡的机制

 Shih—Lan Hsu 等报道在人肺鳞癌细胞 CH27中，和厚朴酚通过引起Bad的上调和Bcl — xL的下调，细胞色素c释放到胞浆及激活 了caspase一3，从而引起人肺鳞癌细胞CH27 凋亡。Xun Hu等l8]报道在人结直肠癌细胞 RKO中，和厚朴酚通过上调caspase一3和caspase 一9，并且呈时间依赖性和剂量依赖性， 从而诱导人结直肠癌细胞RKO凋亡。并在种 植RKO的裸鼠上观察到了肿瘤生长的抑制和 生存期的延长。Kenneth C Anderson等l9l报道在 人多发性骨髓瘤中，和厚朴酚激活了caspase一3、一7、一8、一9，并且促使凋亡诱导因子 (AIF)从线粒体释放到胞浆中，从而和厚朴酚 诱导了caspaac依赖和非依赖性途径的凋亡。 Komiya T等_J 报道和厚朴酚诱导人淋巴样白 血病细胞Molt 4B凋亡，并呈时间依赖性和剂 量依赖性，从而抑制肿瘤。Xun Hu等[11]报道 在人结直肠癌细胞RKO中，和厚朴酚通过上 调Bjd、下调Bd—XL，通过p53非依赖性途径 激活caspaac一3、一7，但未激活caspase一9。 并且呈时间依赖性和剂量依赖性，从而诱导 人结直肠癌细胞m∞ 凋亡。

 2 和厚朴酚与肿瘤血管生成

 2．1 肿瘤血管生成

 肿瘤的生长和转移有赖于血管生成，针 对肿瘤血管形成的分子机制所设计的抗血管 生成治疗策略，已成为目前肿瘤治疗的热点 研究领域。目前已证实有多种细胞释放的 正、负因子可以调节肿瘤血管生成，正调节 因子主要有bFGF、PDGF、VEGF、TGF。这些 因子促进血管的新生和生长；而负调节因子 抑制血管生长，包括了血管抑制素、内皮抑 制素、凝血栓蛋白、生长激素抑索、激素 类、金属蛋白酶抑制剂、粘附分子拮抗荆、 烟曲霉素及其类似物 I iP一470和紫杉醇。

 2．2 和厚朴酚在肿瘤血管生成中的作用

 现已发现多种化合物有血管生成抑制活 性，包括抗生素、维生素 衍生物、维甲 类、多磺基化合物、肝素类似物及细胞外基 质成分。它们可能通过干扰血管生成的合成 和释放，抑制血管生成因子的活性，阻止血 管内皮细胞的分裂增殖等方面达到目的，其 中PI一3激酶和p44／42 MAPK信号通路在血 管生成中可能占有重要地位。Jack L．Arbiser 等¨2J报道在体外和厚朴酚在4 8 g／ml浓度 下即可明显抑制内皮细胞系SVR增殖，在较 低浓度下可以抑制Akt的磷酸化，在较高浓 度下抑制p44／,m MAPK信号通路和Akt、 MAPK的上游分子eSte，优先抑制PI一3激酶 信号通路，并且证实了和厚朴酚的活性部分 是TRAIL介导的；由于VEGF对人内皮细胞 的作用是通过VEGFR2酪氨酸激酶(VEGFR2 tyrosine kitmse，KDR)的自身磷酸化介导的， 而Racl的激活为KDR自身磷酸化所必需， 和厚朴酚呈剂量依赖性地抑制VEGF介导的 VEGFR2／KDR自身磷酸化，且抑制Racl的激 活；在裸鼠的SVR血管肉瘤模型上和厚朴酚 也表现出了抗肿瘤的活性。Kenneth C Anderflon 等【9 J报道和厚朴酚在8tc／na浓度下可显 著抑制人脐静脉内皮细胞，但并不影响其活 性，从而抑制骨髓微环境的新生血管形成。

 3 和厚朴酚与肿瘤细胞分化

 细胞分化是指同源细胞逐渐发育为具备 稳定形态结构、生理功能和生化特征的另一 类型的细胞的过程。恶性肿瘤细胞往往和胚 胎组织一样。呈现旺盛的增殖能力，常常呈 现未分化细胞的形态学特征。细胞分化异常 在恶性肿瘤发病学上占有重要地位，其中最 典型的是m液系统恶性肿瘤，尤其是白血 病，其由于基因调控异常，导致成熟分化阻 碍，故分化诱导治疗成为肿瘤的一种新的方 法。我国率先使用全反式维甲酸(ATRA)治 疗急性早幼粒细胞白血病(APL)患者，获 得巨大成功。现阶段分化诱导剂主要有维甲 酸类、细胞因子、抗肿瘤化疗药物以及其它 一些分化诱导剂。Cslnagnall 报道维甲酸与维生素 联合应用对于诱导人白血病细胞 HL一60分化具有协同作用。Cheng Wang 等¨ J报道和厚朴酚与全反式维甲酸或维生素 联合作用可以提高岛／c．细胞群体，增加 p27kipl的表达，从而提高维甲酸与维生素 诱导人白血病细胞HL一60分化的作用，其 信号依赖MEK信号通路。

 4 和厚朴酚与肿瘤转移

 肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞脱离原发肿 瘤，通过各种转移方式，到达继发组织或器 官后得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤相 同性质的继发肿瘤的全过程。肿瘤转移是恶 性肿瘤的基本生物学特征，是临床上绝大多 数肿瘤患者的致死因素。细胞外基质和基底 膜的降解和破坏是肿瘤转移多阶段过程中的 重要步骤，这些组织结构的破坏和降解需要 基质金属蛋白酶(MMPs)参与，此外MMPs 对原发性肿瘤和继发性肿瘤的生长有促进调 节作用，并制造出适应肿瘤生长扩散的微环 境，还明显促进肿瘤血管生长的作用。由于 基质金属蛋白酶在肿瘤侵袭和转移中担任了 重要角色，因此通过阻断MMPa的生物活性 可以达到阻碍肿瘤转移的目的。Sakai Y等ll 5J 报道和厚朴酚抑制人纤维肉瘤细胞I-IT一1080 中的MMP一9活性，从而至少部分抑制了肿 瘤迁移。

 S 总结

 总结 和厚朴酚是中药厚朴中分离出来的一种 具有生物活性的小分子物质，在体内外多种 肿瘤具有诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤血管形 成和抑制细胞增殖、提高维甲酸与维生素 对细胞分化的作用、阻止肿瘤细胞转移等作 用，是一种很有前景的抗肿瘤药物。目前在 改进其剂型使其方便临床应用与其它方法的 联合以期更大的疗效是今后研究的方向。

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