芹菜素Apigenin(洋甘菊提取物)对肿瘤抑制作用研究进展 |
发布时间:2015-01-27 信息来源:admin 发布人:admin 点击次数:2713 |
恶性肿瘤越来越威胁到人类的健康,每天全世界大约有700 万人死于恶性肿瘤,恶性肿瘤的发生与饮食结构关系密切。良好 的饮食习惯和饮食结构是预防恶性肿瘤的重要措施之一,一些 与预防肿瘤发生的相关食物因素已被研究,有的在理论上已取 得了很大的进展,其中广泛存在于多种水果和蔬菜中的黄酮类 化合物芹菜素Apigenin与肿瘤发生发展的关系密切,已取得一定的研究 成果。本文就芹菜素Apigenin在抗肿瘤方面的实验及作用机制研究进展 进行综述。 关键词:芹菜素Apigenin 洋甘菊提取物 肿瘤抑制作用 长沙上禾生物 1 芹菜素Apigenin对肿瘤作用的实验研究 1.1 乳腺癌 体内外实验均表明,芹菜素Apigenin可从多个方面发挥抑制人乳腺 癌细胞株ZR一75—30及其裸鼠体内移植瘤的恶性生物学行为,从 增殖、侵袭能力、血管生成以及促使细胞凋亡等多方面发挥抗乳 腺癌作用,并显示了较TAM(三苯氧胺)更为显著的效果和更低 的毒副反应。最新研究还表明芹菜素Apigenin可能通过降低VEGF启动 子的转录活性,抑制VEGF mRNA的表达,降低分泌至胞外的 VEGF蛋白水平而抑制人乳腺癌细胞VEGF的表达,并且这一作 用与该细胞的增殖状态无关I”。 1.2 胃癌 芹菜素Apigenin可致人胃癌细胞凋亡,芹菜素Apigenin(2o,40,80 g/mL)处 理BGC823细胞48h后的凋亡率分别为13.1%,20.6%,34.0%,较 对照组2.9%高。说明芹菜素Apigenin具有促进BGC823细胞凋亡作用,呈 浓度依赖性。芹菜素Apigenin主要通过活化线粒体途径诱导BGC823凋 亡。Caspase一9是线粒体诱导凋亡途径中的关键caspase,芹菜素Apigenin 以剂量依赖方式增加caspa.se一9活性,caspase一9抑制剂能显著抑 制API增强caspase一9活性作用。进一步研究表明,随着芹菜素Apigenin 浓度增大,bax蛋白表达增加,bcl一2蛋白表达降低,bax/bcl一2比 值逐渐增大,cyt c释放随芹菜素Apigenin浓度升高而增加,caspase一9和 caspase一3蛋白表达也随API浓度升高而增加。Caspase一9抑制剂 Ac—LEHD—CHO能阻断API的上述作用[21。 1.3 前列腺癌 研究发现芹菜素Apigenin能使细胞周期阻滞在G#M期,并且以剂量 依赖方式抑制CA—HPV一1O前列腺癌细胞的生长,芹菜素Apigenin对前列 腺癌CA—HPV~10细胞有明显的诱导凋亡作用。芹黄素还可使 PC一3m细胞发生GgG 期细胞周期阻滞.高浓度尤为明显,并在100 mol/L组诱导一定比例(16.19%)的细胞凋亡。芹菜素Apigenin不仅 可直接诱导细胞凋亡,而且提高HSV—tk/GCV方案的“旁观者效 应”,从而提高治疗前列腺癌的效果[31。 1.4 肝癌 芹菜素Apigenin具有诱导人肝癌细胞(Hep G )分化的效应。 一GT 和TAT均是肝癌的标志酶, 一GT与肝癌的分化程度呈负相关, 后者则呈正相关。AFP在肝癌细胞中通常过表达,是肝癌的重要 标志物。除此之外,ALP是瘤细胞分化的标志,全反式维甲酸使 BEL一7402细胞ALP活力显著升高,说明ALP同样能反映肝癌 细胞的分化,是肝癌细胞的分化标志物之一。实验观察结果表 明,10 mol/L的芹菜素Apigenin和全反式维甲酸均可以有效地降低 一GT的活性和AFP的表达,增强TAT和ALP 的活性。这些结 果进一步证实芹菜素Apigenin和全反式维甲酸能有效地诱导Hep G 人 肝癌细胞的分化【圳。 1.5 卵巢癌 芹菜素Apigenin具有对人卵巢癌CAOV3细胞增殖的抑制作用,芹菜 素20~160 mol/L对CAOV3细胞的增殖具有显著的抑制作用, 且呈明显的时间、剂量相关性。芹菜素Apigenin阻断CAOV3细胞周期于 G2,IⅥ期,使细胞不能进入下一个细胞周期的G 期。芹菜素Apigenin可能 通过阻断CAOV3细胞于G 期,而后诱导细胞进入程序性死 亡,从而起到抑制CAOV3细胞生长的作用嘲。 1.6 白血病 芹菜素Apigenin具有诱导小鼠皮肤癌细胞和人白血病HL-60细胞停 止于G 期的作用,并且这种阻滞作用在去除芹菜素Apigenin24h后 导 到逆转 。 1.7 其他 肿瘤研究还发现芹菜素Apigenin对皮肤癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌、 甲状腺癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、成神经细胞瘤等不同的 肿瘤细胞均有抑制作用。 2 芹菜素Apigenin抗肿瘤作用机制 2.1 直接抑制肿瘤细胞生长 其作用机制主要包括以下几个方面。 2.1.1 诱导细胞凋亡芹菜素Apigenin通过PI3K/AKT途径使HER2/neu 蛋白解离,从而诱导HER2/neu高表达的乳腺癌细胞凋亡,细胞 色素c的释放,caspase一3的激活,DFF一45蛋白降解,以及cyclinDl、D3和Cdk4的下调和p27的上调均参与这一细胞凋亡过程。 芹菜素Apigenin还可诱导人宫颈癌细胞HeLa的G.期阻滞和细胞凋亡, 这与细胞p21/WAF1、Fas/APO一1、caspase一3的表达增加,以及 Bcl-2表达减少有关17]。在肝癌HepG2细胞内,芹菜素Apigenin可以通过 激活TNF—alpha和IFN—gamma介导的caspases途径及 p53一p21/WAF1途径诱导HepG2细胞GJM阻滞而引起细胞凋 亡。近期研究发现,芹菜素Apigenin可抑制肿瘤细胞脂肪酸合成酶(FAs), 芹菜素Apigenin诱导细胞凋亡与其抑制脂肪生成作用高度相关l引。 2.1.2 抑制癌基因/诱导抑癌基因表达芹菜素Apigenin可以通过降 低c—Myc的磷酸化水平、减少Rh蛋白磷酸化、增加野生型 P53稳定性和反式激活活性以及提高野生型P53蛋白含量、增 加P53下游效应因子P21/wafl蛋白水平而起到抑制肿瘤细胞 的生长,同时芹菜素Apigenin还可以通过诱导Bax基因表达和抑制 Bcl一2基因的表达,改变Bax/Bcl一2比值,起到诱导肿瘤细胞凋 亡的作用『9 2.1.3 干扰肿瘤细胞信号传导大量的研究表明,芹菜素Apigenin对蛋 白激酶具有强抑制作用,并通过抑制多种蛋白激酶来干扰细胞 的信号传导。芹菜素Apigenin有强的干扰酪氨酸激酶和蛋白激酶的作用, 减少为应答蛋白Grb2提供结合位点,从而达到抑制MAPK级联 反应的作用。同时芹菜素Apigenin在低浓度(12.5mm/L)时可诱导 v—H—ras—transformed NIH 3T3细胞系表型转换的恢复,通过抑 制MAPK活性起作用,通过将恶性肿瘤细胞阻断于G2/M期从而 抑制其增殖并促进形态分化口ol 2.1.4 细胞周期阻滞芹菜素Apigenin通过下调cyclin A、cyclin B表达, 以及减少cdc2、cdc25磷酸化诱导胰腺癌细胞G2/M期阻滞【ll】。在 含有突变型p53基因的HT一29和MG63细胞中,芹菜素Apigenin可通过 非p53依赖途径上调p21/WAF1的表达,从而诱导细胞阻滞于 G 期。芹菜素Apigenin可使前列腺癌移植裸鼠的肿瘤组织中WAF1/p21、 KIP1/p27、INK4a/p16和INK4c/p18的表达增加,使cyclinsD1、 D2、E 和cdk、cdk2、cdk4和cdk6表达下降, 降低Rb的 serine780的磷酸化,并稳定p53 serine15的磷酸化,因而芹菜素Apigenin 在体内也可以通过细胞周期调节作用抑制肿瘤的生长并诱导 细胞凋亡fI2] 2.1.5 促进癌细胞分化芹菜素Apigenin可促进HL-60细胞向单核细胞 分化。芹菜素Apigenin还具有诱导人肝癌细胞(Hep G2)分化的效应 。 2,2 抑制肿瘤的生长、侵袭和转移 已知HIF一1alpha和VEGF是促血管生成因子。近期研究发 现,芹菜素Apigenin在体外可抑制肺癌细胞A549中HIF-1alpha的表达, 从而抑制VEGF的转录激活,进一步的体内研究发现裸鼠肿瘤 组织HIF.1 a1pha和VEGF表达均减少㈣。在卵巢癌细胞中,芹菜 素可以通过PI3K/AKT/p7OS6K1和HDM2/p53途径下调HIF- 1Mpha和VEGF的表达。体外研究显示,芹菜素Apigenin可部分减少乳腺 癌细胞内尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂的表达,完全抑制基质 金属蛋白酶一9的分泌,因而对由蛋白酶介导的肿瘤细胞侵袭、 转移具有抑制作用『l_ 2.3 芹菜素Apigenin的抗氧化作用 芹菜素Apigenin通过抗氧化作用预防肿瘤的发生、发展是其抗癌作 用机制之一。芹菜素Apigenin可以通过减少氧自由基的生成、清除自由基、抑制脂质过氧化而起到抗氧化作用,研究发现芹菜素Apigenin可阻止 N一亚硝基二乙胺(DEN)致肝癌大鼠体内的脂质过氧化作用 (Lipid peroxidation,LPO),保护大鼠体内的抗氧化系统 。 2.4 肿瘤的化学预防作用 研究发现芹菜素Apigenin能够与ATP竞争PKC的结合位点,显著降 低了细胞内PKC活性,而且经芹菜素Apigenin处理后,酪氨酸蛋白激酶 TPK活力也有所下降,从而减弱了细胞内蛋白质的磷酸化作用, 同时c—foes、c-junk基因的表达也受到显著抑制,c—foes、c-junk 基因的表达产物c—foes、c-junk蛋白属于转录因子,可在转录水 平调控mRNA,影响蛋白质合成,它们与细胞的生长与分化密切 相关,其中c-junk介导肿瘤的促癌过程 。芹菜素Apigenin还可显著地抑 制DMBA作为始发剂、TPA作为促癌剂诱发的SENCAR小鼠皮 肤癌,芹菜素Apigenin这一作用与芹菜素Apigenin能够降低TPA所激活的表皮细 胞ODC活性有关。 2.5 放疗、化疗增敏作用 近期研究发现,芹菜素Apigenin可使人肺癌细胞sQ一5内WAF1/p21 表达上调、Bcl一2表达下调,从而增加肿瘤细胞对放疗的敏感性, 促进细胞凋亡I161。芹菜素Apigenin衍生物还可增加MRP1介导的MDR细 胞对阿霉素的敏感性。芹菜素Apigenin通过抑制ATP酶活性减少ATP生 成,使MRP1将化疗药物转运出细胞的能量供应减少,抑制了肿 瘤细胞的化疗药物胞外排出作用,即增加了细胞内化疗药物的 浓度,从而纠正肿瘤细胞的多药耐药性。 总之,作为一种天然的黄酮类化合物,芹菜素Apigenin对肿瘤细胞恶 性生物学行为的抑制作用近年来逐渐受到重视。芹菜素Apigenin可通过 多种机制、多条途径抑制肿瘤细胞的生长、侵袭及诱导血管生 成,同时诱导肿瘤细胞发生凋亡。但现在的研究主要集中在芹菜素Apigenin对肿瘤临床前期模型的作用上,进一步研究是必须的,应该增 加各种与人类肿瘤密切相关的能进行大量临床试验的动物临床 前期模型研究,研究芹菜素Apigenin对体内肿瘤细胞是否亦具有与其体 外一致的或相似的生物学和药理作用,及其对人体应用的安全 性及毒副作用。 芹菜素优质供应商:长沙上禾生物 |