洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)对肿瘤抑制作用的研究进展 |
发布时间:2014-06-30 信息来源:admin 发布人:admin 点击次数:2153 |
洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)对肿瘤抑制作用的研究进展 恶性肿瘤越来越威胁到人类的健康,每天全世界大约有700 万人死于恶性肿瘤,恶性肿瘤的发生与饮食结构关系密切。良好的饮食习惯和饮食结构是预防恶性肿瘤的重要措施之一,一些 与预防肿瘤发生的相关食物因素已被研究,有的在理论上已取 得了很大的进展,其中广泛存在于多种水果和蔬菜中的黄酮类化合物洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)与肿瘤发生发展的关系密切,已取得一定的研究成果。本文就洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)在抗肿瘤方面的实验及作用机制研究进展 进行综述。 1 洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)对肿瘤作用的实验研究 1.1 乳腺癌 体内外实验均表明,洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)可从多个方面发挥抑制人乳腺癌细胞株ZR一75—30及其裸鼠体内移植瘤的恶性生物学行为,从增殖、侵袭能力、血管生成以及促使细胞凋亡等多方面发挥抗乳 腺癌作用,并显示了较TAM(三苯氧胺)更为显著的效果和更低 的毒副反应。最新研究还表明洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)可能通过降低VEGF启动 子的转录活性,抑制VEGF mRNA的表达,降低分泌至胞外的 VEGF蛋白水平而抑制人乳腺癌细胞VEGF的表达,并且这一作 用与该细胞的增殖状态无关I”。 1.2 胃癌 洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)可致人胃癌细胞凋亡,洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)(2o,40,80 g/mL)处 理BGC823细胞48h后的凋亡率分别为13.1%,20.6%,34.0%,较 对照组2.9%高。说明洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)具有促进BGC823细胞凋亡作用,呈 浓度依赖性。洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)主要通过活化线粒体途径诱导BGC823凋 亡。Caspase一9是线粒体诱导凋亡途径中的关键caspase,洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin) 以剂量依赖方式增加caspa.se一9活性,caspase一9抑制剂能显著抑 制API增强caspase一9活性作用。进一步研究表明,随着洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin) 浓度增大,bax蛋白表达增加,bcl一2蛋白表达降低,bax/bcl一2比 值逐渐增大,cyt c释放随洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)浓度升高而增加,caspase一9和 caspase一3蛋白表达也随API浓度升高而增加。Caspase一9抑制剂 Ac—LEHD—CHO能阻断API的上述作用[21。 1.3 前列腺癌 研究发现洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)能使细胞周期阻滞在G#M期,并且以剂量 依赖方式抑制CA—HPV一1O前列腺癌细胞的生长,洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)对前列 腺癌CA—HPV~10细胞有明显的诱导凋亡作用。芹黄素还可使 PC一3m细胞发生GgG 期细胞周期阻滞.高浓度尤为明显,并在100 mol/L组诱导一定比例(16.19%)的细胞凋亡。洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)不仅可直接诱导细胞凋亡,而且提高HSV—tk/GCV方案的“旁观者效 应”,从而提高治疗前列腺癌的效果[31。 1.4 肝癌 洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)具有诱导人肝癌细胞(Hep G )分化的效应。 一GT 和TAT均是肝癌的标志酶, 一GT与肝癌的分化程度呈负相关,后者则呈正相关。AFP在肝癌细胞中通常过表达,是肝癌的重要 标志物。除此之外,ALP是瘤细胞分化的标志,全反式维甲酸使 BEL一7402细胞ALP活力显著升高,说明ALP同样能反映肝癌细胞的分化,是肝癌细胞的分化标志物之一。实验观察结果表 明,10 mol/L的洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)和全反式维甲酸均可以有效地降低 一GT的活性和AFP的表达,增强TAT和ALP 的活性。这些结 果进一步证实洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)和全反式维甲酸能有效地诱导Hep G 人 肝癌细胞的分化【圳。 1.5 卵巢癌 洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)具有对人卵巢癌CAOV3细胞增殖的抑制作用,芹菜 素20~160 mol/L对CAOV3细胞的增殖具有显著的抑制作用, 且呈明显的时间、剂量相关性。洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)阻断CAOV3细胞周期于 G2,IⅥ期,使细胞不能进入下一个细胞周期的G 期。洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)可能 通过阻断CAOV3细胞于G 期,而后诱导细胞进入程序性死 亡,从而起到抑制CAOV3细胞生长的作用嘲。 1.6 白血病 洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)具有诱导小鼠皮肤癌细胞和人白血病HL-60细胞停 止于G 期的作用,并且这种阻滞作用在去除洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)24h后 导 到逆转 。 1.7 其他 肿瘤研究还发现洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin 上禾生物)对皮肤癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、成神经细胞瘤等不同的 肿瘤细胞均有抑制作用。 2 洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)抗肿瘤作用机制 2.1 直接抑制肿瘤细胞生长 其作用机制主要包括以下几个方面。 2.1.1 诱导细胞凋亡洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)通过PI3K/AKT途径使HER2/neu 蛋白解离,从而诱导HER2/neu高表达的乳腺癌细胞凋亡,细胞色素c的释放,caspase一3的激活,DFF一45蛋白降解,以及cyclinDl、D3和Cdk4的下调和p27的上调均参与这一细胞凋亡过程。 洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)还可诱导人宫颈癌细胞HeLa的G.期阻滞和细胞凋亡, 这与细胞p21/WAF1、Fas/APO一1、caspase一3的表达增加,以及 Bcl-2表达减少有关17]。在肝癌HepG2细胞内,洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)可以通过激活TNF—alpha和IFN—gamma介导的caspases途径及 p53一p21/WAF1途径诱导HepG2细胞GJM阻滞而引起细胞凋亡。近期研究发现,洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)可抑制肿瘤细胞脂肪酸合成酶(FAs), 洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)诱导细胞凋亡与其抑制脂肪生成作用高度相关l引。 2.1.2 抑制癌基因/诱导抑癌基因表达洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)可以通过降低c—Myc的磷酸化水平、减少Rh蛋白磷酸化、增加野生型 P53稳定性和反式激活活性以及提高野生型P53蛋白含量、增 加P53下游效应因子P21/wafl蛋白水平而起到抑制肿瘤细胞的生长,同时洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)还可以通过诱导Bax基因表达和抑制 Bcl一2基因的表达,改变Bax/Bcl一2比值,起到诱导肿瘤细胞凋亡的作用『9 2.1.3 干扰肿瘤细胞信号传导大量的研究表明,洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)对蛋白激酶具有强抑制作用,并通过抑制多种蛋白激酶来干扰细胞 的信号传导。洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)有强的干扰酪氨酸激酶和蛋白激酶的作用, 减少为应答蛋白Grb2提供结合位点,从而达到抑制MAPK级联 反应的作用。同时洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)在低浓度(12.5mm/L)时可诱导 v—H—ras—transformed NIH 3T3细胞系表型转换的恢复,通过抑 制MAPK活性起作用,通过将恶性肿瘤细胞阻断于G2/M期从而 抑制其增殖并促进形态分化口ol 2.1.4 细胞周期阻滞洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)通过下调cyclin A、cyclin B表达, 以及减少cdc2、cdc25磷酸化诱导胰腺癌细胞G2/M期阻滞【ll】。在 含有突变型p53基因的HT一29和MG63细胞中,洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)可通过非p53依赖途径上调p21/WAF1的表达,从而诱导细胞阻滞于 G 期。洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)可使前列腺癌移植裸鼠的肿瘤组织中WAF1/p21、 KIP1/p27、INK4a/p16和INK4c/p18的表达增加,使cyclinsD1、 D2、E 和cdk、cdk2、cdk4和cdk6表达下降,降低Rb的 serine780的磷酸化,并稳定p53 serine15的磷酸化,因而洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin) 在体内也可以通过细胞周期调节作用抑制肿瘤的生长并诱导细胞凋亡fI2] 2.1.5 促进癌细胞分化洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)可促进HL-60细胞向单核细胞 分化。洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)还具有诱导人肝癌细胞(Hep G2)分化的效应。 2,2 抑制肿瘤的生长、侵袭和转移 已知HIF一1alpha和VEGF是促血管生成因子。近期研究发现,洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin 上禾生物)在体外可抑制肺癌细胞A549中HIF-1alpha的表达, 从而抑制VEGF的转录激活,进一步的体内研究发现裸鼠肿瘤 组织HIF.1 a1pha和VEGF表达均减少㈣。在卵巢癌细胞中,芹菜 素可以通过PI3K/AKT/p7OS6K1和HDM2/p53途径下调HIF- 1Mpha和VEGF的表达。体外研究显示,洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)可部分减少乳腺癌细胞内尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂的表达,完全抑制基质 金属蛋白酶一9的分泌,因而对由蛋白酶介导的肿瘤细胞侵袭、转移具有抑制作用『l_ 2.3 洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)的抗氧化作用 洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)通过抗氧化作用预防肿瘤的发生、发展是其抗癌作 用机制之一。洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)可以通过减少氧自由基的生成、清除自由基、抑制脂质过氧化而起到抗氧化作用,研究发现洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)可阻止 N一亚硝基二乙胺(DEN)致肝癌大鼠体内的脂质过氧化作用 (Lipid peroxidation,LPO),保护大鼠体内的抗氧化系统。 2.4 肿瘤的化学预防作用 研究发现洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)能够与ATP竞争PKC的结合位点,显著降 低了细胞内PKC活性,而且经洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)处理后,酪氨酸蛋白激酶 TPK活力也有所下降,从而减弱了细胞内蛋白质的磷酸化作用,同时c—foes、c-junk基因的表达也受到显著抑制,c—foes、c-junk 基因的表达产物c—foes、c-junk蛋白属于转录因子,可在转录水 平调控mRNA,影响蛋白质合成,它们与细胞的生长与分化密切 相关,其中c-junk介导肿瘤的促癌过程。洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)还可显著地抑 制DMBA作为始发剂、TPA作为促癌剂诱发的SENCAR小鼠皮 肤癌,洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)这一作用与洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)能够降低TPA所激活的表皮细 胞ODC活性有关。 2.5 放疗、化疗增敏作用 近期研究发现,洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)可使人肺癌细胞sQ一5内WAF1/p21 表达上调、Bcl一2表达下调,从而增加肿瘤细胞对放疗的敏感性,促进细胞凋亡I161。洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)衍生物还可增加MRP1介导的MDR细 胞对阿霉素的敏感性。洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)通过抑制ATP酶活性减少ATP生 成,使MRP1将化疗药物转运出细胞的能量供应减少,抑制了肿瘤细胞的化疗药物胞外排出作用,即增加了细胞内化疗药物的 浓度,从而纠正肿瘤细胞的多药耐药性。 总之,作为一种天然的黄酮类化合物,洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin 上禾生物)对肿瘤细胞恶性生物学行为的抑制作用近年来逐渐受到重视。洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)可通过 多种机制、多条途径抑制肿瘤细胞的生长、侵袭及诱导血管生 成,同时诱导肿瘤细胞发生凋亡。但现在的研究主要集中在洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)对肿瘤临床前期模型的作用上,进一步研究是必须的,应该增加各种与人类肿瘤密切相关的能进行大量临床试验的动物临床 前期模型研究,研究洋甘菊提取物芹菜素(Apigenin)对体内肿瘤细胞是否亦具有与其体外一致的或相似的生物学和药理作用,及其对人体应用的安全 性及毒副作用。 上禾生物---领先的芹菜素等标准化植物提取物供应商 |