芹菜素的生物学作用 |
发布时间:2013-12-11 信息来源:admin 发布人:admin 点击次数:1600 |
摘 要:芹菜素是一种黄酮类化合物,广泛存在于多种水果和蔬菜中,具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎等多种生物学作用。本文综述了芹菜素的主要生物学作用及其机制,并对其应用开发前景进行了展望。 关键词:芹菜素 生物学作用 抗肿瘤 芹菜素(apigenin),又称芹黄素,是天然存在的 一种黄酮类化合物,有“植物雌激素”之称,广泛存在 于多种水果、蔬菜、豆类和茶叶中,其中芹菜中含量最高。芹菜素的化学名称为4’,5,7一三羟基黄酮 (4’,5,7-trihydroxyflavone),其4’、5、7位置的3个羟 基和C2C3双键决定了其独特的生理学效应和生物 学特性。芹菜素分子量为 270,不溶于水,易溶于乙醇、二甲基亚砜(DMSO)。 纯品呈浅黄或黄绿色,其结构式中的A酚环可以与 不同的糖基(葡萄糖、糖苷配基)结合而表现出不同 的活性。近年来对其药理作用的研究较为活跃,本 文综述了芹菜素生物学作用的研究进展。 1 抗肿瘤作用 1.1 抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡 芹菜素可通过下调Mdm2的表达来激活 pl4ARF.Mdm2.p53途径,还可通过激活p53/wafl途 径,增加p53的稳定性,使肿瘤细胞内P53蛋白、 P21/WAF1蛋白水平升高,诱导多种癌细胞系的细胞 阻滞,将细胞周期阻滞在G /M期,并通过p53途径 诱导肿瘤细胞凋亡“ 。核因子B(NF.B)、B细胞 淋巴瘤/白血病.2(Bc1.2)、Bax也参与了芹菜素诱导 肿瘤细胞调亡的作用 。 Bektic等 研究发现芹菜素在30ttmol/L的浓度 下,就能够抑制良性前列腺增生细胞BPH的增殖, 并能使细胞周期停止在G。/S点;而且芹菜素可调整 细胞周期蛋白的表达,使cyclin D1的表达下降,上调 P21/WAF 1的表达。由于芹菜素能够使ERK1和2 的磷酸化水平下降,推测可能是通过MAPK途径来 发挥作用的。 在对结肠癌的研究中发现,芹菜素可以使3种 结肠癌细胞(SW480、HT-29、Caco2)发生G’/M期阻 滞,其机制是抑制了细胞中P34Cdc2(CDK1所编码 的蛋白)激酶的活性,而P34Cdc2是参与细胞周期由 G’期过渡到M期的重要酶类 。 胡太平等 研究了给予不同浓度芹菜素(20、40 和80ttg/m1)对人胃癌BGC823细胞凋亡的影响,发现 作用48h时BGC823细胞呈浓度依赖性凋亡。而且 芹菜素也能降低BGC823细胞的线粒体跨膜电位, 增加caspase.29活性,促进细胞色素C(Cyt C)的释 放,上调Bax、caspase.29和caspase.23蛋白的表达, 同时下调Bc1.2蛋白表达,且呈剂量依赖性。 在对肝癌的研究中发现,芹菜素能够剂量依赖 性地诱导HepG2细胞系凋亡。用芹菜素预处理的 细胞系与对照组相比,能够显著的、呈剂量依赖性的 使 rNF.a、IFN.7表达水平增高。芹菜素能够显著的、 剂量依赖性的诱导caspase10和caspase.9的 表达。 1.2 抑制肿瘤血管形成、侵袭和转移 无论原发性肿瘤还是继发性肿瘤在生长扩散过 程中都依赖血管生成。有大量证据表明肿瘤的生长 和扩散转移与血管生成密切相关。新血管形成后可 以为肿瘤提供更多的养分,同时,新生的血管也为肿 瘤侵袭进入循环系统提供了良好的机会。目前抑制 肿瘤的新生血管形成已成为肿瘤治疗的又一新领域。血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是新生血管形成过程中的关键 性因素,VEGF作为抗肿瘤血管形成的靶点已成为 近年肿瘤治疗研究中的热点。 芹菜素可通过抑制肿瘤血管形成,减少肿瘤细 胞与细胞外基质结合而发挥抑制肿瘤生长、侵袭和 转移的作用。 金雪瑛等¨ 研究发现,芹菜素可能通过降低低 氧诱导因子.1a(HIF.1a)表达而在转录水平上抑制乳 腺癌细胞MDA.MB.231中VEGF的表达,而芹菜素 对HIF.1a的表达调节可能通过PI3K/AKT信号通路 和诱导p53表达来实现。在对肺癌的研究中发现, 芹菜素能够剂量依赖性地抑制A549肺癌细胞系的 增殖,机制也是抑制细胞中HIF.1a的表达和VEGF 的转录激活作用 。 Zhu等 通过体外研究观察芹菜素对 HO8910PM卵巢癌细胞扩散作用的效果时发现,其 对HO8910PM卵巢癌细胞的生长和增殖均有抑制作 用,而且芹菜素能抑制癌细胞HO8910PM的移动和 粘连。用40mmol/L芹菜素对其进行处理后,对癌细 胞移动和粘连的抑制率分别为(29.04±1.70)% 和 (30.08±3.0)% 。 2 抗氧化作用 多项研究结果表明,芹菜素具有广泛的抗氧化 作用¨ 。Liang等¨ 研究了芹菜素对LPS激活的 RAW26717巨噬细胞中诱导型NO合酶(iNOS)的影 响。结果表明,芹菜素可以激活iNOS的转录激活抑 制剂(Ic 为<15ttmol/L),使巨噬细胞中iNOS mRNA 及蛋白质的表达下降,从而抑制NO的合成。芹菜素直接清除自由基的功能可能与其结构中酚环上的 羟基有关,其所含的高反应活性羟基基团能使自由 基灭活,从而减轻自由基对DNA 和生物膜的损 伤 。 芹菜素是一种很强的金属离子螯合剂,它可以 通过与金属离子螯合来减少其参与自由基反应,阻 断氧自由基生成反应,从而减少氧自由基的生 成㈩。 芹菜素可以抑制脂质过氧化反应。Sukihara 等 通过研究黄酮类化合物对金属诱导的脂质过 氧化的作用发现,芹菜素对由铁离子诱导的脂质过 氧化作用有明显的抑制作用。 Abate等 研究发现,用芹菜素孵育小鼠胚胎 成纤维细胞能够降低血红素诱导的HO.1蛋白和 mRNA的表达,同时,在转染了15kb HO.1启动子和 报告基因HO.1.1uc的NIH3T3细胞,芹菜素还能够 抑制HO.1启动子的活化。在HO.1.1uc转基因小鼠 中,芹菜素能够抑制肝脏中血红素诱导的HO活性 和HO 1蛋白的表达。 3 对心血管系统的作用 3.1 降血压和舒张血管 有研究显示,芹菜素在体外对苯肾上腺素 (phenylephrine)引起的大鼠主动脉环收缩有舒张作 用,半数抑制浓度(IC 。)为3.7~mol/L;去除内皮后对 血管环的舒张作用明显降低,Ic 为8.2ttmol/L。血 管环与芹菜素孵育后能明显增强乙酰胆碱的舒血管 作用 。初步的机制研究表明,芹菜素抗苯肾上腺 素收缩血管的作用不但与调控ca2 通道阻碍ca 流入有关,还与NO释放和cGMP水平上升有关 。 而且芹菜素对去甲肾上腺素(NE)以及高浓度钾所 引起的大鼠主动脉环收缩亦有舒张作用,该作用也 与Ca2 通道的作用有关,但与cGMP无关 。 3.2 预防动脉粥样硬化 血管平滑肌细胞的异常增殖是动脉粥样硬化和 其它血管疾病的一个重要原因。试验表明芹菜素可 在一定浓度范围内以剂量依赖方式抑制血管平滑肌 细胞的增殖 。提示芹菜素在预防高血压、动脉粥 样硬化等心血管疾病方面有重要作用。 4 对中枢神经系统的作用 有多项研究表明芹菜素具有镇静作用。在非洲 爪蟾卵母细胞中芹菜素可使地西泮的GABA(7.氨基 丁酸)与GABA受体结合活性上调22%L2 。Losi 等 亦通过膜片钳夹技术证实了芹菜素可减少 GABA诱发的电流。 Wang等 发现芹菜素可减少B淀粉样蛋白引起的皮质神经元细胞死亡。其作用机制是 通过消除邱引起的细胞色素c释放和caspase的级 联激活,同时,芹菜素的抗氧化活性对邮引起的皮 质神经元细胞死亡也有抑制作用。 芹菜素可明显提高小鼠的学习能力和短期记 忆,改变AD小鼠信号方位辨别能力和记忆力 。 在小鼠试验中芹菜素能解除由东莨菪碱诱发的记忆缺失 。 5 其它 芹菜素是一种植物性雌激素,与雌激素结构相 似,有雌激素和抗雌激素样作用。雌性成年大鼠侧 脑室注射1×10 mol/L芹菜素后第3天,卵巢雌二 醇(E )和孕酮(P)的分泌明显减少,并且这种抑制现 象可以被人绒毛膜促性腺激素(hCG)解除,推断芹菜素对E 及P分泌的抑制是通过抑制芳香化酶的 活性实现的,并且呈一定的量.效关系 ]。 芹菜素对辐射诱导的染色体损伤有保护作 用 以及具有抗过敏效应 。 有研究表明,芹菜素能够抑制多种细菌的传代 时间。其可能的机制是抑制了两种类型的拓扑异 构酶 。 Smolinski等b 用鼠科动物细胞系RAW264.7和 小鼠研究芹菜素对LPS诱导的炎症反应的作用,发 现芹菜素能够抑制LPS诱导的IL-6和TNF.d的产牛。 6 结语 芹菜素作为一种天然存在的黄酮类化合物 其 对肿瘤的化学预防作用及其机制已得到较为深入的 研究,而近年来芹菜素的其它药理药效也得到日益 广泛的关注和研究。此外,芹菜素还具有抗炎、降血 压、抗动脉硬化和血栓症、抗焦虑、抗菌、抗病毒以及 抗氧化作用等多方面的生物学活性,而且其致畸变 毒性与其它黄酮类化合物相比相对较低。然而,芹菜素药理学作用的研究大多尚处于体外实验和动物 模型阶段,许多作用机制仍不清楚,对芹菜素的研究 还需进一步深入,使其能够早日进入临床应用。 |