木犀草素(luteolin)是3’,4’,5,7一四羟基黄酮类化合物,主要存在于菊花、络石藤、羊乳、透骨草、金银花等植物中,近年来的研究发现其具有很高的生物活性。现将近年来木犀草素在抗肿瘤、心脏保护作用、呼吸系统影响、免疫调节、抗炎作用等方面的研究进展综述如下。
1 抗肿瘤作用
张芳芳等[1 指出木犀草素是一种植物黄酮,是抗肿瘤的启动因子,其对多种实体瘤、腹水癌和白血病细胞有显著抑制作用,木犀草素还能增敏多种致凋亡因子,具有多靶点抗肿瘤的潜力。蔡良真I2]观察木犀草素对HL-60细胞内蛋白激酶c 活性的影响,结果木犀草素能够显著地抑制HL-60细胞内 PKC的活性,并呈剂量依赖性关系,其IC5o为2.38t~mol/I ,作用效果强于阳性对照药槲皮素(IC5o一2.54ptmol/I ),木犀草素作为一种细胞内的PKC抑制剂具有潜在的抗肿瘤临床应用价值。
已经证实木犀草素是拓扑异构酶的抑制剂,能够抑制肿瘤细胞的增殖。肖大凯等[3 研究木犀草素对卵巢癌细胞株 HO-8910PM 的体外侵袭能力的影响,结果HO-8910PM细胞经木犀草素处理后,体外侵袭、运动能力呈剂量依赖性下降, HO-8910PM 细胞MMP-9的分泌下降,ERK2蛋白表达明显降低,但TIMP-1、NM23基因mRNA的水平无明显变化。说明木犀草素在体外剂量依赖性地抑制卵巢癌细胞HO 8910PM 的转移能力,这与木犀草素抑制MMP-9的分泌及下调ERK 表达有关。目前对木犀草素的研究大多停留于体外,因此有必要进一步研究木犀草素体内的抗癌作用,以及与放疗、化疗合用的疗效、机制及使用条件等,为木犀草素抗肿瘤作用的临床应用奠定基础。
2 心血管保护作用
何煜舟等_4 第一次在体外证实了木犀草素对H 02诱导的内皮细胞损伤的拮抗作用,并第一次初步探讨了其可能存在的机制。木犀草素呈剂量依赖性降低Hz 02对内皮细胞生长抑制率,降低MDA、LDH量,增加培养液中NO /NO 含量,并显著抑制半胱氨酸蛋白酶一3阳性表达,减少细胞凋亡数量。说明木犀草素可拮抗和修复过氧化氢诱导的血管内皮细胞的损伤,其作用与抗氧化、促进释放,抑制半胱氨酸蛋白酶~ 3表达有关。杜贯涛等l5 在培养的新生大鼠心肌细胞上建立 HzOz损伤模型,观察不同浓度木犀草素(1×10一、3×10一、 1×10 mol/L)对乳酸脱氢酶(LDH)活力、超氧化物歧化酶 (SOD)活性及丙二醛(MDA)含量的影响。与正常组比较,模型组细胞LDH 活性及MDA 含量升高,SO D活性下降 (P<O.01);与模型组比较,不同浓度的木犀草素可以降低细胞LDH活性及MDA含量,增加S0D活性,以上实验结果均表明木犀草素对H。()2诱导的乳鼠心肌细胞损伤有保护作用。牟艳玲等l6 通过实验说明木犀草苷能明显提高Hz 02损伤细胞存活率,提高细胞内超氧化物歧化酶(SO D)活性,降低丙二醛(MDA)和细胞内活性氧(ROS)生成量,同时使细胞内钙含量降低。说明木犀草苷对HzOz氧化损伤心肌细胞具有明显的保护作用,机制可能与其提高自由基清除酶活性、保护心肌细胞膜的完整性、有效维持抗氧化防御机制与自由基之间的平衡、减少胞内钙超载有关。闫庆峰等l7 观察木犀草素 对实验性高脂血症大鼠血脂代谢的影响及抗氧化作用。结果 木犀草素能明显降低高脂血症大鼠血清中胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LD卜C)和血清脂质过氧化物(MDA)的水平,升高高密度脂蛋白胆固醇(HDI,C),使动脉硬化指数(AI)降低。说明其可能通过增加高脂血症大鼠外周组织细胞中的胆固醇向肝脏转运过程,以减少胆固醇在外周组织细胞中的聚集和对血管内皮细胞的广泛性损害,防止动脉粥样硬化形成。实验通过灌胃发现木犀草素可显著抑制高脂血症大鼠的MDA升高及提高血清超氧化物歧化酶 (SO D)和谷光甘肽过氧化物酶(GSH—Px)活性,表明木犀草素 可保护高脂血症时机体内抗氧化物酶类活性,使多种组织存在的自由基代谢紊乱情况得以纠正,从而维持机体氧化及抗氧化系统的动态平衡,减少自由基的毒副作用,进而降低脂质过氧化作用对心血管的损伤,发挥抗动脉硬化作用。蒋惠娣掣s 对大鼠主动脉的舒张作用及相关机制进行了研究,结果表明,木犀草素对大鼠主动脉产生非内皮依赖性舒张作用,其作用机制可能与抑制受体操纵性钙通道(ROC)、电压依从性钙通道(VDC)、降低细胞内钙释放以及激活K 通道有关,而与a受体及8受体无关。木犀草素的血管舒张作用可能是其降血压作用的主要机制。陈小萍等研究了糖尿病早期大鼠心肌组织中胶原纤维与醛糖还原酶的相关性,结果糖尿病大鼠心肌匀浆中的醛糖还原酶较正常组显著升高,经木犀草素 治疗后心肌匀浆中醛糖还原酶降低,糖尿病30 d和60 d大鼠心肌组织中胶原纤维增多变粗,木犀草素治疗后胶原纤维变细。试验糖尿病早期大鼠心肌组织中胶原纤维的改变与醛糖还原酶量的变化有关,木犀草素能通过抑制醛糖还原酶(AR) 活性而保护心肌细胞。
3 呼吸系统的影响
龚国清等[10~11]观察了不同剂量下的木犀草素对博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化肺组织的肺重量指数、丙二醛、羟脯氨酸含量及组织学变化的影响,结果对模型大鼠的上述指标有不同程度的抑制作用,对其组织形态也有明显改善。进而研究木犀草素对肺纤维化大鼠肺组织中转化生长因子TGF- 8 mRNA的表达的影响,结果说明木犀草素抗肺纤维化作用与其抑制肺组织中TGF-~lmRNA表达有关。范文辉等[1 3] 通过建立哮喘气道重塑模型,分别使用地塞米松及木犀草素 进行干预,观察支气管肺泡灌洗液中白细胞介素一5和7干扰素水平的变化。经过反复抗原激发,哮喘组中自细胞介素5 水平明显高于正常对照组、地塞米松组和木犀草素组,而Y干扰素水平明显低于正常对照组、地塞米松组和木犀草素组,哮喘组支气管管壁厚度和平滑肌厚度明显高于正常对照组、地塞米松组和木犀草素组,说明木犀草素有显著的抗气道重塑作用。进而研究其作用机制可能是通过减少白细胞介素一5的分泌,增加 干扰素的分泌来实现。同时还观察木犀草素对哮喘小鼠气道重塑和气道白细胞介素13受体a2(II,13R 2) 表达的影响。研究发现木犀草素抑制气道重塑的作用效果与糖皮质激素相似,并且有共同的机制一抑制IL-13Ra2的表达。有学者报道木犀草素能抑制TNF-a的作用,后者和II, 13一起可以刺激II.-13Ra2的表达。有研究发现,木犀草素减轻哮喘小鼠的气道的高反应性和气道炎症Ⅲ]。先前的实验中发现,木犀草素还通过其他机制参与免疫反应和炎症的调节,如抑制NF-nB介导的基因表达m],抑制鼠肥大细胞和人嗜碱粒细胞释放组胺,影响一些酶(如酪氨酸蛋白酶、丝氨酸一苏氨酸蛋白酶)的功能。因此木犀草素有可能为一个哮喘研究中有效的干预药物或用于治疗糖皮质激素抵抗和糖皮质激素依赖的哮喘患者。
4 免疫调节作用
VerbeekR等n叼体外研究发现,木犀草素可以抑制鼠和人自身免疫性T细胞抗原特异性的增殖和IFN-y的产生。木犀草素可降低小鼠巨噬细胞的吞噬功能及体内溶菌酶活力,具有一定的免疫调节作用_2 。吴汉军等_2 等通过研究,进一步证实了木犀草素抑制小鼠T细胞的增殖和活化,并通过抑制IL 2mRNA与INF-TmRNA的表达,从而下调T细胞的生物活性。
5 抗炎作用
有研究表明,木犀草素的抗炎作用与其抑制炎症介质的释放和核因子 (NF_,cB)介导的基因表达有关。张毅等¨2 观察木犀草素对脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7细胞(小鼠单核/巨噬细胞系)核因子nB(NF-nB)和环氧合酶2(COX-2) 表达及NF-~B DNA结合活性的影响,结果木犀草素能显著性抑制LPS诱导的RAW264.7细胞PGE2的生成,降低NF-~B 的DNA结合活性,下调LPS诱导的RAW264.7细胞COX- 2mRNA、NF_lcB和COX-2蛋白的表达。王旭光等l2 进而采用酶免疫测定法(EIA)检测木犀草素对PGFe生成的影响,逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测COX-2及mPGE 1mRNA 的表达,免疫印迹法检测COX-2及mPGES-1蛋白的表达,结果木犀草素抑制LPS诱导的RAW264.7细胞PGEz的生成,同时下调LPS诱导的RAw264.7细胞COX-2及mPGES- 1RNA和蛋白的表达。说明木犀草素可以抑制PGE2合成途径中两个诱导酶C0X-2及mPGES-1的表达,从而下调PGE2 的生物合成,这可能是木犀草素抗炎的主要机制之一。 |