白藜芦醇(Resveratrol,Res)化学名为3,5,4.三羟基一1,2.二苯乙烯,是含有芪(二苯乙烯)类结构的非黄酮类多酚化合物,分子式为C, H O ,相对分子质量为228.25,为无色针状结晶,难溶于水,易溶于乙醇、乙酸乙酯、丙酮、氯仿等有机溶剂。熔点为256 ~ 257~C,261℃升华,在324 nm的紫外光照射下能产生波长为400 nm的荧光。白藜芦醇有4种存在形式:顺式白藜芦醇、反式白藜芦醇、顺式白藜芦醇苷和反式白藜芦醇苷。后两种形式在肠道中可被糖苷酶分解释放出白藜芦醇,发挥其药理作用。其中,反式异构体生理活性及稳定性强于顺式异构体,单体的活性大于糖苷。在紫外线照射下反式白藜芦醇能够转化为顺式异构体¨j。目前为止至少已在21科、3l属的72种植物中发现了白藜芦醇 J,它是许多植物受到真菌感染、紫外线照射或病理状况下产生的一种植物抗毒素。白藜芦醇具有抗肿瘤、抗心血管疾病、治疗突变、抗氧化、抗菌抗感染、保肝、免疫调节及雌激素样作用等生物活性。本文就近年来白藜芦醇药理作用的研究进展予以综述,特别介绍其在神经药理方面的应用。
1 抗氧化、抗自由基作用
氧化应激与神经系统疾病的发生密切相关,这与神经系统的组织结构、生理及生化特点有关。中枢神经系统是高代谢器官,需氧量高,产生的氧自由基较多,在某些区域促氧化的金属离子浓度较高,神经组织富含对氧自由基敏感的多不饱和脂肪酸,其自身相对缺乏抗氧化物质。因此,当某些因素使氧化与抗氧化失衡时,氧自由基及氧化产物将造成神经系统损伤。
多羟基芪类物质大都具有抗氧化、抗自由基作用,如绿茶中的茶多酚。研究证明,白藜芦醇也具有抗氧化、抗自由基及影响花生四烯酸代谢的药理作用。这是其具有多重生物学效应的重要机制之一
, 同时也是其对神经系统起保护作用的关键所在。
1.1 抗衰老作用衰老又称老化,是生物体自成熟期开始,随增龄发生的渐进的、受遗传因素影响的、全身复杂的形态结构与生理功能不可逆的退行性变化。现代医学针对衰老的机制提出了许多理论,影响较为深远的学说有以下几种:自由基学说、DNA损伤学说、免疫学说、内分泌学说、神经可塑性下降学说等 J。姚煌等 研究了白藜芦醇抗衰老的免疫学机制,白藜芦醇干预组可使衰老小鼠血清超氧化物歧化酶含量升高,血清丙二醛含量下降;该组小鼠的胸腺指数升高;同时其血清中CDs+细胞数量升高;还能使血清中白细胞介素6、白细胞介素8的含量降低。白藜芦醇可以抵抗由自由基及其代谢产物引起的脂质过氧化导致的老化,减缓机体胸腺萎缩,提高机体免疫功能,还能延缓机体的组织损伤过程。张敏等-5 验证了白藜芦醇对D一半乳糖致衰老小鼠行为记忆功能的影响,结论为中高剂量组在水迷路方向辨别实验中正确次数大于衰老组,Morris水迷宫实验中小鼠寻找站台的路径短于衰老组,穿越次数多于衰老组,脂褐素含量也少于衰老组。提示,使用一定剂量的白藜芦醇即可以改善D一半乳糖致衰老模型小鼠的行为记忆功能,抑制大脑脂褐素的累积,具有延缓衰老的作用。欧阳昌汉等 研究发现,白藜芦醇 可明显干预D一半乳糖所致的衰老小鼠的氧自由基应激损伤,低脂质过氧化水平及一氧化氮自由基形成,减少脂褐质含量,提高了机体的超氧化物歧化酶及谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶活性,还可以减少体内一氧化氮自由基生成,减轻一氧化氮神经毒性。提示白藜芦醇具有酚羟基结构,其活性明显强于自由基清除剂维生素E,具有较强的清除自由基和抗脂质过氧化效应。许丹等 探讨了白藜芦醇对衰老小鼠肝脏抗氧化能力的影响,结果发现高、中、低剂量组的白藜芦醇均可提高衰老小鼠肝脏中总抗氧化能力和超氧化物歧化酶含量,说明白藜芦醇能够增强去卵巢及D一半乳糖诱导小鼠肝脏抗氧化活性,增强其清除自由基的能力,进而不同程度地延缓小鼠衰老,这一作用可能与白藜芦醇抑制细胞内活性氧产生、清除自由基其有关。
1.2 对中枢神经系统缺血损伤的保护作用 脑缺血是一种常见的神经损伤性疾病。目前认为,参与脑缺血损伤的分子机制有兴奋性氨基酸释放、钙离子稳态失衡和自由基形成等因素。白藜芦醇能有效对抗中枢神经缺血损伤,保护缺血区神经元,减少梗死范围,降低缺血再灌注所造成的迟发性神经细胞凋亡,改善脑缺血引发的肢体运动功能障碍,其机制主要有以下几个方面:抗氧化作用、对一氧化氮的调节作用、抑制ca 内流的作用等_8 J。彭亚滨等[9 探讨不同剂量白藜芦醇对小鼠局灶性脑缺血后的神经保护作用及对脑内基质金属蛋白酶表达的影响,发现各白藜芦醇治疗组的脑梗死体积和脑水肿程度均明显小于单纯缺血组,结论为白藜芦醇具有脑保护作用,机制与对基质金属蛋白酶9的抑制有关。刘永刚等¨ 研究白藜芦醇对局灶性脑缺血/再灌注损伤大鼠的抗氧化及线粒体保护作用。结果发现,白藜芦醇对局灶性脑缺血2 h再灌注24 h后脑组织及其线粒体组分中超氧化物歧化酶活性和还原型谷胱甘肽含量的降低有明显的抑制作用,并可明显提高脑组织线粒体组分中钠泵(Na .K 一ATP酶)、钙泵 (Ca“一Mg“一ATP酶)活性。结论为白藜芦醇对局灶性脑缺血/再灌注损伤大鼠的保护作用的机制可能与其抗脂质过氧化和保护线粒体的作用有关。周杰等¨ 探讨白藜芦醇对大鼠脑创伤后神经细胞凋亡的影响及可能的作用机制。研究结果显示,白藜芦醇 可以减少颅脑损伤后神经细胞的凋亡,有助于神经细胞的修复和功能的恢复,提示白藜芦醇在颅脑损伤后对神经细胞的保护作用可能与促进凋亡因子的表达下调有关。其中有可能通过抑制促进凋亡因子的表达,使促凋亡作用减弱,重新调整了抑制凋亡因子和促进凋亡因子之间的平衡,减少了神经细胞的凋亡,起到保护脑组织的作用。
1.3 预防神经退化性疾病的发生 年龄相关性神经退化疾病如阿尔茨海默病和帕金森病是一种好发于老年人群的慢性进行性神经系统变性疾病。白藜芦醇能有效地预防其发生,作用机制可能为对抗 B.淀粉样蛋白毒性作用及类雌激素作用等。罗莉等_1 发现了白藜芦醇对老年性痴呆小鼠认知功能的影响及作用机制,各剂量白藜芦醇均可在一定程度上提高模型小鼠行为学测试成绩,抑制血清和脑组织超氧化物歧化酶活力下降,减少丙二醛生成,同时抑制脑组织乙酰胆碱酯酶活力,减少海马Bax表达,对模型小鼠的学习记忆能力具有一定保护作用。机制可能有:①抑制海马Bax表达,减少神经细胞凋亡损伤;②保护抗氧化酶的活性,减少血清和脑组织超氧阴离子的产生,发挥抗氧化的作用;③抑制脑组织乙酰胆碱酯酶活力上升,维持乙酰胆碱酯酶水平,保护胆碱能神经元的功能。黄艳等¨ 研究帕金森病动物模型黑质细胞的凋亡情况及白藜芦醇对神经的保护作用,认为白藜芦醇具有较强的抗氧化活性,对 DNA损伤具有保护作用,从而起到抗凋亡作用。本实验证明了白藜芦醇的神经保护作用,为白藜芦醇 进一步应用于临床神经退行性疾病的治疗提供了一定的实验依据。
2 抗肿瘤作用
白藜芦醇可拮抗消化、呼吸、血液、生殖等多个系统来源的多种肿瘤细胞的增殖。目前认为,白藜芦醇主要是通过抑制细胞色素酶、诱导解毒酶、抑制环氧化酶、抑制蛋白激酶、拮抗雌激素受体、促进肿瘤细胞分化和凋亡等途径达到抗肿瘤的作用 。王征等¨ 报道白藜芦醇对肿瘤细胞的起始、促进、发展 3个阶段均有抑制作用。此外,白藜芦醇还可抑制经致癌物处理的肿瘤发生前的损害发展,是一种很好的癌化学预防剂。
3 治疗心血管病
白藜芦醇通过与人体内雌性激素受体的结合调节血液中的胆固醇水平,减少患心血管病的风险。 白藜芦醇还具抗血小板凝集作用,对血小板相互之间发生聚集形成血块并附在血管壁上的现象有抑制作用,从而抑制和减轻了心血管病的发生和发展。此外,白藜芦醇能抑制cu 介导的低密度脂蛋白的氧化,还能通过螯合作用和消除自由基来保护低密度脂蛋白的过氧化,从而达到预防动脉粥样硬化和冠心病的作用¨ 。
4 保肝作用
白藜芦醇对脂质过氧化物有很强抑制作用,能降低血清和肝脏的脂质,减少脂质过氧化物在体内的积累,从而有保护肝脏免受损坏的作用。周建军 研究发现,白藜芦醇苷可减少大鼠肝中过氧化类脂化合物的堆积,降低血清中天冬氨酸氨基转氨酶、丙氨酸氨基转氨酶、载脂蛋白和游离脂肪酸的水平,阻止鼠肝内微粒体P和对硝基酚羟化酶诱导过氧化物的生成,抑制血清三酰甘油和低密度脂蛋白的升高,还可减少鼠肝中Hc软脂酸脂肪生成。另有研究表明,白藜芦醇能诱导肝成纤维细胞表型的改变,显著减少成纤维细胞的增殖,同时减少I型胶原蛋白的表达和金属蛋白酶9的分泌,对肝纤维化和肝癌的治疗有重要的意义 。
5 抗菌、抗病毒作用
采用K-B纸片扩散法试验结果显示,白藜芦醇对绿脓杆菌、福氏痢疾杆菌、肺炎双球菌和雷极普罗维登菌等均有良好的抗菌作用。周侠等 研究发现,白藜芦醇在体外有一定的抗乙型肝炎病毒作用,其机制可能是通过抑制乙型肝炎病毒DNA复制,诱导感染乙型肝炎病毒的HepG2.2.15细胞凋亡而发挥抗病毒活性。Chanl2 的研究表明,白藜芦醇对人的皮肤真菌和皮肤细菌也有抑制作用。李永军等研究了白藜芦醇对葡萄球菌的体外抗菌活性,结论为白藜芦醇对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌及凝固隐性葡萄球菌都有较强的抑菌效果。
6 调节免疫作用
多酚类化合物有着很好的调节免疫作用,白藜芦醇的应用可极大地减少肝癌、肝移植术后排斥反应的发生。为了深人了解白藜芦醇的免疫调节功能,高路等 从特异性免疫和非特异性免疫两方面进行了研究,发现不同剂量的白藜芦醇均能显著提高免疫抑制模型鼠的巨噬细胞吞噬率,血清半数溶血值,机体抗体形成的细胞数量,淋巴细胞转化率等。证明白藜芦醇对免疫功能低下和免疫缺陷能发挥免疫调节作用。
7 雌激素样作用和影响骨代谢作用
白藜芦醇从其结构看类似于雌激素己烯雌酚。进一步研究表明,它是具有雌激素活性的新型植物雌激素 ,可以与雌激素受体结合,能明显促进阴道上皮角质化,增加子宫重量,使子宫内膜柱状上皮增厚或腺体增生。但最新研究发现,白藜芦醇经口摄入时雌激素作用较弱,且无剂量.反应关系l2’J。李文仙等 副研究发现,白藜芦醇还能通过促进骨形成和抑制骨吸收来抑制雌激素缺乏所诱发的骨丢失,对中老年妇女绝经后的骨丢失所制的骨质疏松等具有潜在的预防作用。包括白藜芦醇在内的一些天然物质可以上调骨形态发生蛋白2的表达,为骨质疏松症的治疗提供更多的选择 。
8 其他作用
随着对白藜芦醇研究的不断深入,发现白藜芦醇还具有抗感染、抗过敏、调节血管、抗血栓、抗紫外线辐射损伤 及预防急性传染性非典型肺炎等药用价值 。
9 小结
由于白藜芦醇具有多方面有益于人类健康的生物药理活性,使其广泛应用于医药、保健品、化妆品和食品添加剂等领域。其在肿瘤、心脑血管疾病、痴呆、病毒性肝炎、骨质疏松、炎症与变态反应、辐射损伤等方面的治疗及预防作用也越来越被人们认识,其临床应用前景广阔,有望成为一种可防治多种疾病的新型药物。 |