脑血管疾病是目前人类最重要的死亡原因之一，并且是致 残的首位因素，其中约有70％的为缺血性脑血管病。缺血性脑 损伤是一个多因素、多机制、多环节的恶性级联反应过程，而兴奋性氨基酸的神经毒性、钙离子超载、自由基和炎性因子损伤、 以及神经细胞凋亡是这一损伤过程的中心环节。厚朴酚(magnolo1)是从厚朴中提取的主要活性成分之一，近年多项研究表明厚朴酚对脑缺血具有保护作用，可缩小脑梗死范围，降低脑含 水量和减轻脑组织坏死”J，本文就有关厚朴酚对脑缺血性损伤 的防治作用做一综述。

1 厚朴酚与和厚朴酚预防和治疗缺血性脑损伤的实 验研究

张广钦等 在大鼠大脑中动脉阻塞法(MCAO)造成局灶性 脑缺血模型的研究中发现，厚朴酚不仅可改善缺血再灌注后4h 和24 h MCAO大鼠行为功能缺陷和增加四肢肌张力，2 、5O和 100 mg／kg的厚朴酚可使脑梗死范围分别缩小3．8％ 、14．5％和 24．2％ ，使脑组织含水量分别减少1．0％ 、1．8％和2．8％ ，并且可显著延长大鼠急性不完全脑缺血的存活时间，延长率分别达117％ 、242％和330％。刘可云等 在线栓法制作缺血再灌注 大鼠模型的研究中也有相似发现，预先经厚朴酚处理的大鼠缺 血再灌注后明显减轻神经功能缺失程度，减小脑梗死体积和减轻脑组织水肿程度，并能抑制炎性因子如血浆IL一1 B、TNF． 水平，且与剂量呈正相关。黄信全等 研究也表明，脑缺血再灌注3、6、24 h时模型组和厚朴酚组大鼠神经功能缺损积分均较 假手术组有不同程度增高，而与模型组比较，厚朴酚组在缺血再灌注后3、6 h时积分明显降低，24h时无明显区别；病理学检 查也显示，厚朴酚可剂量依赖性地改善大脑神经细胞的胞体肿胀及核固缩、核溶解程度，减少软化灶形成和中性粒细胞浸润。 在细胞培养中也有类似发现。喹啉酸(QA)对原代培养海马 神经元具有明显的损伤作用，可使神经元细胞活性降低，乳酸脱氢酶(LDH)漏出和丙二醛(MDA)含量明显增加。而厚朴酚 能明显抑制QA对海马神经元活性的损伤作用，减少LDH漏 出，降低MDA浓度和提高SOD活性。

2 厚朴酚与和厚朴酚脑保护作用的可能机制

缺血性脑损伤是一个多因素、多机制、多环节的恶性级联 反应过程，厚朴酚也是通过多环节、多作用点来达到对缺血性脑损伤的保护，通过多途径阻断缺血瀑布导致神经元坏死，延 长耐受缺血时间和治疗时间窗．缩小梗死体积和促进后期神经功能恢复。厚朴酚缺血性脑保护作用的可能机制有：

2．1 清除氧自由基研究表明，在缺血所致的神经元的延 迟性死亡中，自由基起关键作用。自由基可引起脂质过氧化，进而损伤生物膜、致钙离子超载和(或)DNA断裂，促使蛋白质变性、坏死，以及诱导多种炎性介质释放，从多方面参与对神经细 胞的损伤。Weng等 在家兔高脂血症模型上比较了厚朴酚和洛伐他汀的作用，结果显示，两者均有效降低高脂血症家兔血 浆血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白一c(LDL—C)水平，同 时维持正常水平的血清血清高密度脂蛋白一C(HDL—C)，但在降 低甘油三酯和LDL—C水平方面，厚朴酚更加有效；与此相对应 的是厚朴酚和洛伐他汀治疗组的过氧化氢和超氧自由基水平明显下降，表明厚朴酚和洛伐他汀可清除氧自由基。此外，通过 清除氧自由基，抑制脂质过氧化来抑制血管的粥样硬化同样在一定程度上可减少脑血管意外的发生。动脉粥样硬化是缺 血性脑血管病，尤其是脑梗死的重要病理基础之一。张广钦等 在局灶性脑缺血再灌注模型上d三发现，厚朴酚可明显提高 MCAO大鼠脑组织中SOD活性，减少脂质过氧化产物MDA生 成，保护细胞膜免受自由基的损害，同时提高缺血脑组织中 LDH活性，抑制乳酸的增加。

2．2 抑制细胞内钙超载细胞内钙离子超载也是神经细胞损伤的重要原因之一。研究表明，脑缺血缺氧后，细胞外的钙离子 通过电压依赖性ca 通道和配体门控性ca 通道流入细胞内， 同时肌浆网内储存的ca“释放，导致细胞内ca ’超载，引起细 胞凋亡。多项试验也显示 ，抑制钙离子内流的药物，如一定 浓度的利多卡因(1 mmoVL)和其他钙通道拈抗剂均可不同程度的减轻缺血后的神经损伤。Tachik等发现，厚朴酚与和厚 朴酚(honokio1)均可拮抗Na’和Ca2’细胞内流，减轻神经细胞 钙通道变化引起缺血脑损害。李杰萍等也发现，尽管厚朴酚 (1—1001a,mol／L)对静息状态下的中性白细胞细胞内游离钙水平没有明显的影响，但能抑制formyl—methionine—leucine—phenYl—alanine(mLP)刺激所致的细胞内游离钙水平增高，与对照相 比，1、10、lOOoJnoL／L的厚朴酚可分别降低3％ 、17％ 和30％的 细胞内游离钙水平。

2．3 拮抗兴奋性氨基酸毒性兴奋性氨基酸(excitatory ammo acid，EAA)是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，包括谷氨 酸(Glu)、天门冬氨酸等，其对缺血脑细胞具有兴奋性毒性作用。EAA增加及其引起神经损伤机制有多方面的因素，其中有学者认为脑缺血时脑内^y一氨基丁的含量进行性下降，内源性抑制作用降低，再灌注后兴奋 性氨基酸大量释放，作用于突触后神经元，使兴奋一抑制失衡，从而导致脑缺血损伤。近年来多项研究证实 ，GABA对脑缺血 有保护作用，而脑缺血再灌注后GABA降低可能加重脑损伤。 刘可云等 在线栓法制作缺血再灌注大鼠模型的研究中发现，预先使用厚朴酚处理可减轻脑缺血2h再灌注24h后神经损伤，减少谷氨酸量释放，而增加脑组织内GABA水平。Aj等 13]也 认为厚朴酚与和厚朴酚对GABAA受体具有选择性激动作用。 厚朴酚拮抗兴奋性氨基酸毒性可能与下列作用有关：①作为 GABA受体的激动剂与受体结合，发挥GABA受体样作用；② 对谷氨酸脱羧酶有促进作用，增加GABA的合成和释放，抑制 GABA转氨酶，减少GABA的代谢最终增加脑内GABA水平，进 而对脑缺血产生抑制性保护作用。

2．4 抗炎及抗凋亡作用脑缺血再灌注损伤后，与再灌注有关 的急性炎症反应在继发性脑损伤中的作用日益受到重视。脑缺血诱导的炎症细胞因子如TNF—d、IL一1B可以促进兴奋性氨基酸 释放和诱导多种细胞表达细胞因子、粘附分子、化学因子的释放，促进脑缺血后NMDA受体的激活及钙超载损伤的级联效 应，而厚朴酚可通过其抗炎作用，减少脑组织中TNF— 、IL．1 等 多种炎性因子水平，减轻脑缺血再灌注损伤。

此外，缺血性脑损伤可诱发神经细胞的病理生理性级联凋 亡，脑缺血造成的星形胶质细胞损伤也可通过神经胶质问的相互作用影响神经元的存活。在被确认的有调节细胞凋亡作用的 几种蛋白中，Bax蛋白是凋亡的启动因子，而Bcl一2则是细胞凋亡的抑制因子。Engelhard等 通过对不完全性脑缺血再灌注大鼠模型研究发现，凋亡调节蛋白Bax在缺血再灌注4 h即有 明显升高。厚朴酚除了抑制炎性反应，减轻炎性因子损伤外，还可通过抗凋亡来减轻脑缺血缺氧性损伤的程度。刘可云等 “ 发现，在缺血再灌注后，大鼠大脑组织bcl一2和Bax蛋白表达明 显增加，但厚朴酚可抑制这种表达，与对照组比较，厚朴酚治疗组bcl一2蛋白的表达明显升高，而Bax蛋白的表达则明显下降。 Weng等 研究也证实，厚朴酚可抑制诱导凋亡的fas配体、 caspase 8和caspase 9表达。上述研究均提示厚朴酚可能具有 一定的抗凋亡作用，但具体机制尚存争议，有待进一步研究。

3 厚朴酚与和厚朴酚的其它作用

厚朴酚是一种含有酚羟基的生物活性物质，其脂溶性较高， 可透过血脑屏障。研究发现厚朴酚与和厚朴酚具有抗炎、抗菌、抗自由基、抑制肿瘤等作用。如Li等发现，1—100izmol／L 的厚朴酚可使中性粒细胞的超氧阴离子的产生增加，并且当厚 朴酚浓度大于lOwmol／L时可明显抑制中性粒细胞B2葡糖苷 酸酶的激活和溶菌酶的释放。在”二次打击”(创伤出血性休克 后，再腹腔注射内毒素致脓毒血症)大鼠模型中 发现。厚朴酚可以减少TNF—or．和lL一10等炎性因子的释放 。

在大鼠体内厚朴酚与和厚朴酚的代谢符合一级消除动力 学二室开放模型，主要滞留于胃肠。其与血浆蛋白结合率分别为68．54％和53．81％，主要从粪便排出。但值得注意的是 长期使用厚朴酚或和厚朴酚的大鼠肾功能损伤明显，血清肌酐、尿素氮、补体3及尿蛋白均有不同程度增加，病理学检查也 发现有明显病理学改变。并且这种肾脏损伤程度与鼠体内的药物浓度呈正相关。

4 展望

脑缺血再灌注后神经细胞凋亡是一个极其复杂的级联过 程，涉及多方面的机制，治疗时若同时使用几种不同作用机制的”鸡尾酒式”药物疗法可能更加有效。目前已证实，包括麻醉 药丙泊酚在内的多种具有脑保护作用的药物均具有”时间窗” 效应 。而同样含有酚羟基结构的厚朴酚是否能长期、有效改善脑缺血再灌注的神经元损伤以及确切机制，还有待进一步 的研究。

上禾生物   0731*84213302

声明：上禾生物是一家专业的植物提取物生产企业，公司生产的产品为原料类产品，仅面向企业、研发机构、出口企业销售。以上内容来自文献，仅供研发机构参考。

本公司产品不针对普通消费者销售，不可直接食用。

杜仲提取物 绿原酸 金银花提取物 大花紫薇提取物-科罗索酸 枇杷叶提取物-熊果酸 苦杏仁苷 淫羊藿苷

专注植提 精于高纯

基于你对天然产物的需求持续创新