鼠尾草酸抑制骨质疏松的机制 | 鼠尾草酸抑制骨质疏松的机制 |
| 发布时间:2023-01-08 信息来源:admin 发布人:admin 点击次数:585 |
骨质疏松的发病原因复杂，破骨细胞/成骨细胞维持的骨骼内环境稳态破坏导致的骨改建失衡是骨质疏松的重要病理基础【1-3】。随着时间的推移，骨质疏松的发病率与年龄息息相关，随着人口老龄化程度加重，骨质疏松发病率也越来越高。目前用于治疗骨质疏松的药物都存在或多或少的局限性，因此寻找具有良好疗效，副作用又小的小分子药物显得十分重要。胆固醇【4,5】和雌激素受体相关受体α（ERRα）【6】促进破骨细胞的形成、存活和细胞融合，因此成为骨质疏松症的高危因素。 近日，中国药科大学徐晓军研究员与李萍教授合作在Cell Death & Differentiation杂志上发表文章Dual targeting of SREBP2 and ERRα by carnosic acid suppresses RANKL-mediated osteoclastogenesis and prevents ovariectomy-induced bone loss。 基于先前的工作，使用报告基因分析，从约400个天然产物中筛选出了多个SREBPs抑制剂，并从这些抑制剂中筛选出来13个可以抑制破骨细胞形成的天然产物，其中鼠尾草酸（carnosic acid, CA）对于RANKL诱导的破骨细胞形成的抑制效果最为显著，故对鼠尾草酸进行进一步研究。体外实验中，鼠尾草酸可以抑制RANKL诱导的破骨细胞的分化以及功能。在卵巢摘除的小鼠模拟的更年期雌激素缺失导致的骨质疏松模型中，口服鼠尾草酸16周，小鼠血清中碱性磷酸酶（ALP）、骨钙蛋白（BGP），抗酒石酸酸性磷酸酶（strACP）、Ⅰ型胶原 C 端肽（CTX-1）的表达水平的降低，钙离子维持稳定，磷含量明显升高，这些结果与阳性药戊酸雌二醇结果一致。对小鼠胫骨/股骨进行 Micro-CT/TRAP染色分析表明，鼠尾草酸可通过抑制破骨细胞的形成来防止由于卵巢摘除所引起的骨丢失。 后续的机制研究表明，鼠尾草酸一方面通过抑制靶向固醇调节元素结合蛋白2（SREBP2，一种主要的调节胆固醇合成的调节剂），降低胆固醇的生物合成；另一方面，鼠尾草酸显著降低ERRα的蛋白水平，同时降低了ERRα与过氧化物酶体增殖物激活的受体γ辅激活子1-β（PGC1β）之间的相互作用，导致ERRα的转录活性及其靶基因表达降低。 鼠尾草酸降低ERRα蛋白水平是由于鼠尾草酸可以直接结合到ERRα的配体结合域，并显著促进其泛素化和经蛋白酶体途径的降解。然而，ERRα的E3泛素连接酶以及蛋白序列中的泛素化位点未有报道。 为了鉴定ERRα的E3连接酶，利用Ubibrowser数据库（http://ubibrowser.ncpsb.org/ubibrowser/home/index），发现了一系列潜在的E3连接酶，经实验验证，STUB1是ERRα的E3连接酶。ERRα的赖氨酸残基（K51和K68）是鼠尾草酸导致ERRα泛素化的重要位点，对ERRα蛋白酶体降解起着至关重要的作用。 郑祖国，程慧敏为共同第一作者，徐晓军研究员、李萍教授为本文的共同通讯作者。 原文链接： https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31907393 制版人：琪酱 参考文献 【1】Manolagas SC, Jilka RL. Bone marrow, cytokines, andbone remodeling—emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis. New England journal of medicine 1995, 332(5): 305-311. 【2】Prideaux M, Findlay DM, Atkins GJ. Osteocytes: the master cells in boneremodelling. Current opinion inpharmacology 2016, 28: 24-30. 【3】Roodman GD. Mechanisms of bone metastasis. New England journal of medicine 2004, 350(16): 1655-1664. 【4】You L, Sheng Z-y, Tang C-l, Chen L, Pan L, Chen J-y. High cholesterol dietincreases osteoporosis risk via inhibiting bone formation in rats. Acta Pharmacologica Sinica 2011, 32(12): 1498. 【5】Parhami F, Tintut Y, Beamer WG, Gharavi N, GoodmanW, Demer LL. Atherogenic highighs osteoporosis risk via inhibiting bone form. Journal of Bone and Mineral Research2001, 16(1): 182-188. 【6】Wei W, Wang X, Yang M, Smith LC, Dechow PC, Wan Y. PGC1β mediates PPARγactivation of osteoclastogenesis and rosiglitazone-induced bone loss. Cell metabolism 2010, 11(6): 503-516. |
