Advancement of the Study on Rhubarb

浙江大学医学院附属第二医院

The SecondHospitalAffiliated toMedical College,ZhejiangUniversity

摘要: 通过文献回顾,对大黄的有效成分、药理作用和临床应用进行了综述。药理学研证实大黄的有效成分具有泻下、抗菌、治疗慢性肾衰、利胆退黄、保肝、止血活血、退热、防治肠源性肺损伤及促智、抗衰老等作用,并从分子水平对大黄的作用机制进行了评述。

关键词: 大黄;有效成分;药理作用;临床应用 上禾生物

中图分类号: R 282. 71 文献标识码: A 文章编号: 1007 - 1334(2003) 04 - 0056 - 04[作

大黄是我国传统中药材之一,在我国有39 个品种和2 个变种。大黄性寒味苦,归脾、胃、大肠、肝、心包经,具有泻热通肠、凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄等功效。中医采用单味大黄或复方大黄制剂治疗便秘、谵语发狂、痢疾初起、血热吐衄、瘀血经闭等。现将近年来有关文献作一综述。

1. 大黄有效成分研究

大黄的主要成分为蒽醌衍生物, 含量约3 %～5 % ,大部分为葡萄糖结合苷,游离苷元有大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、大黄酚、大黄素甲醚等。胡氏等[1] 从秦岭大黄的根和根茎的乙醇提取物中分离并鉴定了6个化合物,即大黄酚、大黄素甲醚、大黄素、芦荟大黄素、大黄酸、大黄酚28202β2D2 葡萄糖苷,并利用GC2MS2DS 对其挥发性成分进行了分析,鉴定出27 个化合物。常氏等[2]对掌叶大黄毛状根及愈伤组织、悬浮细胞中的蒽醌类成分进行分析,建立了用掌叶大黄毛状根培养物生产蒽醌化合物的途径。李氏等[3]从河套大黄干燥根和根茎的甲醇提取物中分离得到8 个非蒽醌类成分,经化学和波谱方法确定为:β2谷甾醇、土大黄苷元、没食子酸、波叶素、胡萝卜苷、云杉鞣酚23p202葡萄糖甙、土大黄苷和蔗糖。敏氏等[4] 从天山大黄根中分离出6 个化合物:大黄酚、大黄素甲醚、大黄素、大黄酚282

02β2D2葡萄糖苷、大黄素甲醚28202β2葡萄糖苷及β2谷甾醇。鲁氏等[5]从大黄愈伤组织中分离得到7 种成分:大黄酚、大黄素甲醚、β2谷甾醇、芦荟大黄素、大黄素、d2儿茶素和3’,4’,5’2 三羟甲基苯甲酰葡萄糖。向氏等[6]采用硅胶柱层析法从窄叶大黄根及根茎中分离得到6 个蒽醌类化合物:大黄酚、大黄素甲醚、大黄素、大黄素28202β2D2吡喃葡萄糖苷、芦荟大黄素28202β2D2吡喃葡萄糖苷和ω2羟基大黄素。李氏等[7]从河套大黄干燥根和根茎的甲醇提取物中分离得到糖10 个蒽醌类成分:大黄酚、大黄素甲醚、大黄素、芦荟大黄素、大黄酸、大黄酚21 和8202β2D2吡喃葡萄糖苷、大黄酚28202β2D2吡喃葡萄糖苷、大黄素甲醚28202β2D2吡喃葡萄糖苷、芦荟大黄素28202β2D2吡喃葡萄糖苷。

在众多学者的研究基础上柴氏等[8～11] 采用胶束电动毛细管色普法、柱吸附2分光光度法、薄层扫描法、反相HPLC 法、双波长分光光度法等方法对大黄及制剂中各种有效成分的测定方法进行了广泛的研究,建立了一整套各种成分的定量方法,为大黄制剂的质量控制奠定了基础。

2. 大黄药理作用及临床应用的研究

(1) 泻下作用　大黄具有泻下作用,用于治疗大便燥结、热结便秘,一般在用药后6～19h 可排便。大黄致泻的主要成分为蒽醌类化合物,其中以番泻苷的作用最强,游离型蒽醌泻下作用较弱。周氏等[12]认为番泻苷水解后生成大黄酸蒽酮有以下药理作用: ①具有胆碱样作用,可兴奋肠道平滑肌上的M 受体,使肠蠕动增加; ②抑制肠细胞膜上Na +2K+2ATP 酶,阻碍Na +转运吸收,使肠内渗透压增高,保留大量水份,促进肠蠕动而排便。

郭氏等[13]采用记录翻转小鼠离体小肠囊葡萄糖2钠转运电位的方法,观察大黄总苷、大黄素、番泻苷对在不完全梗阻后小肠葡萄糖2钠吸收的影响,结果发现对葡萄糖2钠转运电位产生明显抑制作用,表明这些成分可阻止不完全梗阻后小肠葡萄糖2钠的吸收,并伴随水的吸收减少,使肠腔容积增大,进而使肠蠕动增强,亦可产生通里攻下的作用。徐氏 用单味大黄研末冲服治疗各型肠梗阻44 例,每次9g ,每日2 次,4～24h内病人即可排气、排便,腹胀腹痛缓解,胃肠功能恢复,有效率达97. 7 %。各种有机磷农药急性中毒时,除采用西医常规抢救措施外,还可水煎大黄、芒硝、甘草各20g ,或直接开水冲泡单味大黄,取汁500ml ,于洗胃后经胃管灌入,病人排便后,每日用上述三药各10g 泡服。王氏等报道使用大黄糊敷脐,治疗三种便秘60例,疗效确切。

(2) 抗菌作用　大黄对多种细菌均有不同程度的抑制作用,主要的抗菌成分为:32羧基大黄酸、羟基芦荟大黄素、羟基大黄素,它们对葡萄球菌、淋病双球菌最敏感。目前已知的抗菌机理为:抑制菌体糖及糖代谢中间产物的氧化、脱氢、脱氨,并能抑制蛋白质和核酸的合成[16] 。钱氏[17]用大黄醇提片治疗急性肠炎54例、急性细菌性痢疾110 例,总有效率95 %。

(3) 治疗慢性肾衰　大黄治疗慢性肾衰的机理: ①减少肠道中的氨基氮的重吸收,阻断尿素的合成原料;②抑制肝、肾组织中尿素的合成; ③提高血中游离必需氨基酸的水平,后者可促进机体利用体内尿素氮合成体蛋白; ④抑制体蛋白分解,使尿素氮和肌酐值降低;⑤尿中尿素和肌酐排泄量有增加倾向; ⑥明显降低胍类毒素的蓄积。研究还发现:大黄改善氮质血症;影响残余肾组织代偿性肥大;降低残余肾的高代谢状态;纠正脂代谢紊乱;减少蛋白尿,抑制肾小球系膜细胞的增值[18] 。刘氏等19] 研究大黄素对肾小球系膜细胞(MC) c2myc mRNA 表达的影响,探讨大黄素抑制MC 生长的分子机理; 结果发现生长相对静止状态的MC 的c2mycmRNA 表达处于低水平,而细菌脂多糖(LPS) 可显著增高MC 的c2myc mRNA 表达,而且于2. 5h 达最高峰,并持续6h ;LPS 诱导的MC 高表达c2myc mRNA 可被大黄素(25mg/ L) 所抑制。由此可以证实大黄素对MC 的c2myc mRNA 表达的抑制效应与其抑制MC 的生长相关。胡氏等[20] 在体外观察了白介素26 ( IL26) 、肿瘤坏死因子(TNF) 及LPS 对人肾小球系膜细胞生长及IL26产生的影响,同时观察了大黄素血清及大黄素的作用。结果发现IL26 、TNF、LPS 均可刺激MC 的3H2亮氨酸(3H2TdR) 掺入,以IL26 的刺激作用最强。LPS、TNF 可以刺激MC 产生IL26 ,提示炎症因子对系膜细胞生长的促进作用是双重的。同时还发现含大黄素代谢物的大鼠血清,可以明显拮抗IL26 、TNF 及LPS 对MC 的刺激

作用,大黄素在体外还能抑制MC 产生IL26 。大黄对炎症因子作用的抑制效应以及抑制MC 产生IL26 的作用,是大黄治疗增殖性肾小球肾炎及延缓慢性肾衰进展的主要作用机理。郭氏等[21]观察大黄酸对转化生长因子β21(TGF21)诱导的近端肾小管上皮细胞细胞肥大及细胞外基质(ECM) 的影响。结果发现TGF21 刺激可以导致LLC2PK1 细胞出现细胞肥大,表现为细胞体积、细胞内蛋白量及3H2TdR 掺入量明显增加。大黄酸处理后细胞体积及细胞蛋白量明显降低。TGF21 也明显增加LLC2PK1 细胞3H2TdR 掺入量、培养上清液中FN 含量、以及细胞内胶原IV 和FN mRNA 的表达。大黄酸则抑制上述ECM合成的增加,明显降低细胞内胶原IV、FN mR2NA 表达水平。因此认为大黄酸可以逆转GF21 诱导的近端肾小管上皮细胞肥大,抑制TGF21 刺激的ECM合成。这可能是大黄酸预防或改善糖尿病肾脏病变,延缓糖尿病肾病进展的作用机制之一。

(4) 利胆退黄,保肝作用　大黄能促进胆汁分泌、胆囊收缩、胆道括约肌松弛,而起利胆退黄作用,为治疗湿热黄疸之要药。大黄制剂治疗急慢性肝炎除具有清热解毒、活血化瘀和通里攻下等综合作用外,还可能与改善肝细胞的超微结构,影响细胞酶活性及细胞内钙离子浓度有关:大黄素有促进外钙向肝细胞内流及内钙释放的作用,而番泻苷及大黄多糖具有阻滞外钙内流和降低肝细胞内钙水平的作用,大黄的不同成分对细胞内游离钙水平的不同影响提示大黄对肝细胞的功能具有多种调节作用[22] 。刘氏等[23]观察唐古特大黄多糖(TMP) 对小鼠急性肝损伤的保护作用及机理,发现用TMP 灌胃保护的实验小鼠的肝组织MDA、血清ALT 和AST 含量明显低于对照组( P < 0. 05) , 且呈剂量依赖性; 因此TMP 对CC14 、D2Gal2N、TAA 引起的小鼠急性肝损伤有明显的保护作用。

(5) 止血、活血　动物实验证实,口服或外用大黄都可缩短动物的出血及凝血时间。研究显示:大黄能缩短凝血时间,降低毛细血管通透性,改善血管脆性,能使血小板、纤维蛋白原增加,血管的收缩活性增加,因此促进血液凝固;大黄还能抑制上消化道的运动,缩短凝血时间;另外,大黄能通过它的渗透效应促进组织间液向血管内转移,从而使血液稀释,红细胞压积和血黏度下降。大黄的止血成分是:大黄酚、大黄素甲醚、没食子酸等[24] 。黄氏[25]对22 例应激性溃疡出血患者在基础治疗上另予生大黄糊灌胃,总有效率达86. 35 %。单味大黄治疗上消化道出血,大黄配伍黄芩、栀子、银花等治疗胃溃疡急性穿孔,生大黄治疗功能性子宫出血,单味大黄配用抗生素治疗胆道出血,大黄浸出液膀胱灌注治疗膀胱出血等都获得良好疗效。

(6) 退热作用　大黄具有清热泻火作用,其作用机理为:大黄可以降低感染家兔第三脑室灌流液中PGE含量, 影响中枢环核苷酸的水平, 从而达到降温作用。夏氏[26]应用大黄治疗17 例急性胰腺炎高热患者,取大黄30 ～60g , 加开水120 ～200m1 , 浸泡15 ～30min ,分3 次口服,治疗3～5d ,均于3～7d 体温恢复正常。

(7) 抗炎作用　倪氏等[27]以小鼠腹腔巨噬细胞为实验材料,分别采用高效液相色谱法( HPLC) ,放射免疫分析法(RIA) 和荧光分光光度法测定巨噬细胞内白三烯(LTs) 、环2磷酸腺苷(cAMP) 和细胞内游离钙水平。结果显示大黄酸可显著抑制巨噬细胞内白三烯B4 、白

三烯C4 的生物合成, 其IC50 值分别为0. 44 和2. 78μmol/ L ;大黄酸还可显著抑制内毒素激发的巨噬细胞内Ca2 + 升高,并促进细胞内cAMP 水平提高。因此认为大黄酸显著影响巨噬细胞脂类炎性介质活化过程,可能是大黄的抗炎作用机制之一。

(8) 防治肠源性肺损伤　李氏等[28]在大鼠小肠缺血再灌注( IIR) 模型上,探讨大黄防治肠源性肺损伤的机理,结果发现大黄可①明显抑制再灌注导致的肺MPO 活性升高及肠缺血期和再灌注期血清、肺及小肠组织磷脂酶A2(PLA2) 活性升高,降低肺毛细血管通透性; ②明显改善IIR 导致的低血压状态,抑制血浆、肺及小肠组织内源性一氧化氮(NO) 的释放,降低肺毛细血管通透性; ③明显抑制肠缺血期和再灌流早期出现的血浆及肺组织肿瘤坏死因子(TNF) 水平升高。因此可以认为早期应用大黄能明显防治大鼠IIR 所致的肺损伤,这种作用是通过抑制PLA2 活性、抑制IIR 诱导的TNF 释放和抑制内源性NO 大量释放共同实现的。

(9) 促智、抗衰老作用　桑氏等[29] 对大黄的抗衰老效果和作用机理进行研究,结果发现大黄可增强小鼠血中超氧化物歧化酶(SOD) 、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH2Px) 活性,使过氧化脂质(LPO) 含量降低,其中尤以中、高剂量给药组作用明显。因此认为大黄可能具有延缓衰老的作用。陈氏等[30]对大黄素28202D2吡喃葡萄糖苷(PMEG) 的促智活性以及作用机制进行研究,结果发现腹腔灌注PMEG后,正常小鼠及东莨菪碱所致学习记忆障碍小鼠错误次数显著减少;离体实验和整体实验中PMEG对酶活力具可逆性抑制作用,体内外酶活力恢复50 %所需时间分别为T1/ 2 = 115min ,T1/ 2= 165min。结论: PMEG 能提高正常小鼠学习记忆功

能,对东莨菪碱所致学习记忆障碍具防护作用;初步认为PMEG的作用机制是对胆碱酯酶可逆性的抑制。

(10) 其他　黄氏等[31] 在研究大黄对烧伤的疗效及其作用机理时发现大黄有促肠道球蛋白分泌作用及减轻肠道形态学改变的作用,从而降低烧伤的死亡率。王氏等[32]给予小鼠大黄水提取物灌胃后,用胸腺细胞增殖法和脾淋巴细胞增殖法检测白介素21 ( IL21)和白介素22( IL22) ;结果发现IL21 和IL22 产生能力明显下降;因此认为大黄的免疫抑制作用与其抑制IL21 和IL22 的产生有关。徐氏等[33]发现:对内毒素攻击所致正常小鼠的休克死亡,大黄无明显保护作用,但对D2半乳糖胺敏化小鼠,大黄则可明显降低内毒素攻击所致小鼠的死亡率。大黄还可明显减少大鼠肠系膜上动脉闭夹所致肠道内毒素的大量进入血流。大黄灌服可引起小鼠肠道推进功能亢进及泻下,但灌服大黄后小鼠尿呈明显黄色的时间远早于泻下,表明其全身作用早于泻下作用。综上结果可见,大黄可拮抗缺氧所致肠黏膜对内毒素屏障作用的损伤,具有弱的直接抗内毒素作用并可促进肠道内毒素的排出,这可能是大黄对内毒素性疾病

取效的重要机理之一。

大黄的研究已涉及到临床治疗的各个方面,与大黄相关的单体化合物的药物开发为临应用及走向世界医药市场打下了基础。

参考文献:

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