藤茶提取物二氢杨梅素的药理作用(上禾生物) | 藤茶提取物二氢杨梅素的药理作用(上禾生物) |
| 发布时间:2021-05-06 信息来源:admin 发布人:admin 点击次数:785 |
藤茶提取物二氢杨梅素的药理作用(上禾生物)
1.1 抗炎、镇痛与抑菌 藤茶最初在民间用作日常饮用茶，《草本便方》记载：“藤茶叶甘温消渴，诸气鼓胀月活，丹停气肿下盅毒，利便通肠代茶喝”[5]。湖南、福建、广西等地方中药材标准中明确指出藤茶具有清热解毒、利湿消肿、消炎抗菌、清热利尿的功效[6-8]。近代药理学研究发现藤茶中的二氢杨梅素对各种供试细菌，包括球菌、杆菌、革兰阳性菌和革兰阴性菌均有明显的抑制效果，对酵母菌和霉菌也有一定抑制作用，同时随着二氢杨梅素浓度升高，抗菌力增强，进一步说明二氢杨梅素是藤茶抗菌的主要成分[9]。进一步研究发现，藤茶抗菌作用机制主要通过抑制细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的巨噬细胞RAW264.7释放致炎因子白细胞介素-1β（interleukin 1β，IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）以及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）起作用[10]。此外，藤茶能明显抑制小鼠耳廓肿胀实验中的耳肿胀程度，扭体实验中的扭体次数[11]；杨书珍等[12]发现二氢杨梅素作为食品防腐剂效果优于苯甲酸。现代药理学研究与中药书籍所记载的藤茶功效、主治颇为相符，为藤茶在抗炎、镇痛及抑菌方面的进一步应用提供理论实践基础。  1.2 抗肿瘤 二氢杨梅素通过抑制肝癌细胞、乳腺癌细胞、卵巢癌细胞、前列腺癌细胞、膀胱癌细胞及骨肉瘤细胞的增殖，诱导癌细胞凋亡等途径发挥抗肿瘤作用（表1）。 图片 1.2.1 肝癌 肝癌即肝脏恶性肿瘤，主要包括原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏上皮或间叶组织，是我国高发、危害极大的恶性肿瘤。其中二氢杨梅素抗肝癌作用机制主要包括：①上调ERK1/2、p38蛋白激酶、JNK或p53蛋白激酶磷酸化，调控MMP-9或Bax/Bcl-2信号，抑制肝癌细胞的黏附、迁移和侵袭，诱导肿瘤细胞凋亡[13-15]；②通过ERK1/2、AMPK和PI3K/PDK1/Akt信号通路，抑制LC3-II和Bcl-1表达，抑制mTOR激活，诱导自噬[16]；③通过降低CDK1活性，诱导G2/M细胞周期阻滞，抑制肿瘤细胞增殖与分化[17]；④下调Notch1表达，诱导肿瘤细胞自噬凋亡[18]；⑤下调Akt表达和Ser473位点磷酸化水平，抑制Bad Ser136和Ser112位点磷酸化、Bcl-2表达，促进caspase-3剪切激活，诱导肿瘤细胞凋亡[19]；⑥通过TGF-β信号途径诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肝癌作用[20]。 1.2.2 乳腺癌 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率高居女性恶性肿瘤首位。早期体外实验显示二氢杨梅素诱导人乳腺癌细胞MCF-7中PTEN去甲基化，剂量依赖性降低MCF-7细胞活力，有效抑制癌细胞快速增殖、转移[21]。乳腺癌细胞对二氢杨梅素敏感性为MDA-MB-231＞MCF-7/A＞MCF-7[22-23]。二氢杨梅素作用于Bcl-2和趋化因子受体4（C-X-C chemokine receptor type 4，CXCR4）、caspase-3/9，Bcl-2通过mTOR信号途径抑制乳腺癌细胞增殖、迁移和入侵[24-28]。 1.2.3 卵巢癌 近几年卵巢癌已成为最严重的一种妇科恶性肿瘤。肿瘤细胞中IAPs表达上调直接导致肿瘤细胞出现耐药性。近期，Xu等[29]研究显示二氢杨梅素浓度依赖性下调IAPs家族蛋白Survivin，诱导细胞凋亡并激活自噬相关信号途径，抑制卵巢癌细胞A2780和SKOV3分化。 1.2.4 其他肿瘤 二氢杨梅素还可以通过清除致癌物质亚硝酸盐，抑制N-亚硝胺的生成及PC-3前列腺癌细胞增殖[30]。Wang等[31]提出二氢杨梅素通过抑制caspase-3和caspase-9激活，上调Bcl-2对抗骨肉瘤细胞MG63中氧化应激所致的细胞凋亡。 1.3 神经保护 1.3.1 AD AD为老年性痴呆症最常见的一种类型，属于原发性神经退行性疾病，表现为持续性高级神经功能活动障碍，目前尚未发现有效的治疗策略帮助延缓或阻滞其病程。2012年的一项研究发现二氢杨梅素在中枢可作为γ-氨基丁酸（γ-aminobutiricacid，GABA）A型受体变构调节剂，调控GABA A型受体生理功能[32]。随后通过对AD基因模型鼠的研究发现，连续3个月服用2 mg/kg剂量的二氢杨梅素能够提高AD模型鼠认知能力、降低焦虑水平以及癫痫易感性。进一步研究证实二氢杨梅素可以有效降低AD模型鼠脑中β-淀粉样蛋白沉积，恢复突触后GABA A型受体锚定蛋白gephyrin表达，后者直接调控GABA能神经突触形成和重塑过程，进而纠正海马扣带回脑区神经元上GABA A型受体介导的抑制性突触后异常电活动，改善AD模型小鼠运动及认知功能障碍[33]。 1.3.2 PD PD为另一种常见的神经退行性疾病，主要由中脑黑质致密区域多巴胺能神经元损伤导致多巴胺神经递质进行性衰竭所致。临床前研究表明ip剂量为5或10 mg/kg的二氢杨梅素能明显改善1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）诱导的PD模型小鼠运动行为障碍，其机制主要为二氢杨梅素抑制蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β（Akt/glycogen synthase kinase 3β，Akt/GSK-3β）信号通路，减少活性氧自由基产生，进而阻断MPTP引起的多巴胺能神经元损伤[34]。 1.3.3 酒精滥用（alcoholuse disorders） 酒精滥用是最常见的一种物质滥用行为，患者由于重复的酒精暴露导致机体耐受，继而出现酒精戒断综合征、身体/精神依赖性。Shen等[32]研究发现二氢杨梅素能够对抗酒精过度摄入引起的耐受、焦虑及癫痫样行为，上述作用可以被苯二氮类拮抗剂氟马西尼所阻断，其机制与二氢杨梅素竞争性抑制GABA A型受体上苯二氮类药物作用位点密切相关。 1.3.4 抑郁症（majordepression disease） 抑郁症又称抑郁障碍，被定义为心境障碍性疾病。以显著而持久的心境低落为主要临床特征，其患病率高达11%，目前已影响全球3.4亿人口。神经炎症和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平与抑郁症密切相关。Ren等[35]通过对脂多糖（LPS）诱导的小鼠抑郁模型以及慢性不可预知温和应激抑郁模型（chronicunpredictable mild stress，CUMS）研究发现，二氢杨梅素可降低正常小鼠和LPS诱导抑郁模型小鼠的抑郁绝望性行为，缓解CUMS模型小鼠的抑郁样行为，该作用与二氢杨梅素激活ERK1/2-环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）信号、GSK-3βSer-9位点磷酸化，上调BDNF表达以及抑制炎症反应相关。 1.3.5 其他 研究也发现二氢杨梅素能够明显降低D-半乳糖诱导的衰老模型大鼠海马脑区miR-34a表达，miR-34a与衰老相关的疾病关系密切。进一步实验发现二氢杨梅素通过降低miR-34a、激活沉默信息调节因子2（silentinformation regulator 2，SIRT1）-mTOR自噬途径，抑制D-半乳糖诱导的细胞凋亡，缓解海马脑区神经元中受损的自噬过程，改善脑功能[36]。 以上研究表明，二氢杨梅素不但可以作为GABA抑制性神经递质受体功能调节分子直接参与脑中神经突触电信号传递过程，也可以通过上调神经营养因子BDNF的表达调控神经功能，以及作用于microRNAs影响细胞凋亡及自噬途径间接修复损伤或衰老的神经功能，改善多种神经精神疾病（图1）。 图片 1.4 其他作用 二氢杨梅素能明显增强机体抗氧化能力，抑制小鼠高脂血症[37]，通过阻断电压依赖的钙通道降低去甲肾上腺素、高钾、高钙所致的家兔胸主动脉收缩[38-39]，且在多种糖尿病动物模型中表现出降血糖、提高胰岛素敏感性作用[40-43]。此外，二氢杨梅素也表现出保护肝细胞、抗肝纤维化、减少肝损伤、抗肝硬化等多种药理作用，有望发展为一种新型的小分子肝脏保护剂[44-47]。 二氢杨梅素能降低内毒素血症大鼠肾损伤分子-1（kidney injury molecular-1，KIM-1）和血尿素水平，降低肾组织中丙二醛含量和钙离子浓度，缓解急性肾损伤。肾组织切片影像学检测显示二氢杨梅素可明显降低草酸钙结晶、减小管腔扩张，对肾结石有一定的防治作用[48]。二氢杨梅素和杨梅素的组合物具有抗乙肝病毒、流感病毒以及冠状病毒等广谱抗病毒功效[49]。此外，二氢杨梅素还可抑制艾滋病病毒对靶细胞的吸附及感染能力[50]。姜仕先等[51]研究发现二氢杨梅素对氧化应激诱导的心肌细胞凋亡也具有一定的改善作用。
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