罗丽芳, 吴卫华, 欧阳冬生3 , 周宏灏

(中南大学临床药理研究所, 湖南长沙　410078)

杜仲Eucommia Ulmoides Oliver 又名思仙、丝棉树, 属我国特有科杜仲科(Eucom iaceae)。主要分布于陕西、河南、湖北、湖南、四川、云南、贵州、浙江、甘肃等省。其皮茎、叶均可入药, 具有补肝肾、强筋骨、降血压、安胎、轻身耐老等功效。现代研究表明杜仲含有多种活性成分, 具有降压、利尿、抗菌、抗炎、镇静、止血、镇痛等作用[1 ]。本文综述了杜仲的降压成分及降压作用机制。

1　降压成分

根据近年来的研究进展, 可将杜仲的皮、叶中含有的降压成分大致分4 类: 木脂素类、苯丙素类、环烯醚萜类、黄酮类。其中木脂素类化合物是杜仲化学成分中研究最多、组成成分最明确的一类化合物。迄今为止, 从杜仲中分离出的木质素类化合物已有27 种, 多数为苷类化合物, 其中4 种具有降压作用(表1)。

2　降压机制

2.1　水提物: 水提物是以水为溶剂从杜仲中提取的一种混合物。动物实验证明杜仲水提物有明显的降压作用, 而且不良反应小[7 ]。近年研究认为水提物可能通过舒张血管产生降压作用。水提物的舒张血管作用具有内皮依赖性, 当去除血管内皮细胞后, 水提物的舒张血管作用完全消失[8 ]。水提物对弹性大动脉和肌型小动脉的舒张机制有所不同: 在大动脉中主要通过促进内皮细胞合成一氧化氮(NO ) ,从而激活鸟苷酸环化酶(GC) 使细胞中环磷酸鸟苷(cGM P) 的浓度增高, cGM P 作为第二信使, 进而激活其他的酶来达到舒张血管的作用[8 ]; 而水提物在小动脉中除通过促进内皮细胞合成NO 来舒张血管外, 还通过促进内皮细胞释放内皮依赖性超极化因子(EDHF) 来舒张血管, 并且这一途径为舒张小动脉的主要途径[9 ]。进一步研究发现, 水提物舒张血管的作用与M 型受体无关而与K+ 通道激活有关。Kw an 等在实验中加入阿托品, 水提物的舒张血管作用无明显改变, 而K+ 通道抑制剂能够显著抑制其舒张作用[8 ] , 这可能是由于水提物作用于血管内皮所产生的NO 和EGHF 均可通过激活钾离子通道这一途径引起血管平滑肌细胞超极化和舒张[10～ 12 ]。

2.2　黄酮类

2.2.1　槲皮素: 近年研究发现槲皮素能通过多种途径降低血压。槲皮素具有舒张血管作用, 并且根据浓度的高低, 其舒张作用的具体机制也有所不同。低浓度时, 槲皮素的舒张血管作用具有内皮依赖性, 主要通过促进内皮细胞释放NO 舒张血管; 而在高浓度时, 其主要通过抑制血管平滑肌细胞的Ca2+ 通道等途径舒张血管[13 ]。研究表明槲皮素1～ 100Lmo l/L 能呈剂量依赖性地抑制高钾去极化引起的血管平滑肌细胞内钙浓度升高, 与维拉帕米作用相似, 但弱于维拉帕米; 槲皮素1～ 100 Lmo l/L 对去甲肾上腺素及血管紧张素ê通过受体介导引起的钙浓度增高也具有明显的抑制作用, 但对静息状态的平滑肌钙浓度无明显影响。故槲皮素可能通过对血管平滑肌细胞电压依赖性钙通道和受体操纵性钙通道的双重抑制作用, 降低细胞内游离钙水平, 从而舒张血管, 降低血压[14 ]。

槲皮素对动脉平滑肌细胞(A SMC) 血管紧张素转换酶(ACE) 活性及血管紧张素(A ng Ⅱ) 生成有持久的抑制作用[15 ]。众所周知, 血管局部组织肾素2血管紧张素系统(RA S) 在高血压发生发展中起着重要作用,ACE 在血管收缩和血管舒张之间的平衡中起关键作用, 槲皮素的这一作用也可引起血管舒张, 产生降低血压的作用。

槲皮素还可通过抑制血管平滑肌细胞(V SMC) 的增生途径来降低血压。高血压病属于细胞增殖性疾病, 其细胞学本质为V SMC 增殖和迁移, 引起管腔狭窄, 导致血压升高。原癌基因c2myc 的表达增高与V SMC 增殖和迁移密切相关。槲皮素能够抑制平滑肌细胞中c2myc DNA 的转录, 从而可抑制其翻译蛋白促进的V SMC 增生[16 ]。同时, 因槲皮素对A SMC 的A ng Ⅱ 生成有抑制作用, 而A ngⅡ 可促进心肌及平滑细胞的增殖重构, 故槲皮素的这一作用也可抑制V SMC 增生。

高血压的发生除与心血管系统有关外, 还与其他多种因素有关, 如N a+ 吸收与重吸收。正常的N a+ 吸收与重吸收是维持正常体液量和血压的必要条件, 肾远曲小管上皮钠通道(EN aC) 在N a+ 的重吸收中起着关键的作用。近来发现, 槲皮素能够降低高盐饮食所诱导的EN aC 表达增高, 从而降低高盐饮食所引起的血压升高[17 ]。

2.2.2　芦丁: 是槲皮素的糖苷, 其在体内可转化为槲皮素相关的代谢物, 但其降压作用较槲皮素弱。当芦丁浓度为1～30 Lmo l/L 时无明显的舒张作用, 而为100 Lmo l/L 时能使血管舒张(13. 7±3. 2)%。芦丁的舒血管作用主要是通过促进血管内皮细胞释放NO 来实现[6 ]。

2.3　苯丙素类

2.3.1　咖啡酸: 具有舒张血管、降低血压的功能。其舒张血管作用具有内皮细胞依赖性。咖啡酸能通过诱导内皮细胞中一氧化氮合酶, 促使NO 的合成增加, 从而达到舒张血管的作用[18 ]。

咖啡酸可抑制内皮素(ET21) 的生成并可拮抗其生物效应。内皮素具有强大的缩血管和致细胞有丝分裂效应, 实验也已证实内皮素参与了高血压的病理生理过程。咖啡酸的降压作用可能与其影响内皮素基因的转录后修饰或释放, 降低血浆中ET21 的浓度, 及对ET21 的直接拮抗有关[4, 5, 19 ]。研究还发现咖啡酸对热休克蛋白70 (HSP70) 的基因表达具有抑制作用。HSP70 是近年发现的参与高血压发病的因素之一, 咖啡酸对其基因表达的抑制, 也可能是其抑制高血压病的发生与发展又一作用机制[4, 5 ]。

2.3.2　阿魏酸: 与咖啡酸相似, 能通过降低血浆中内皮素的浓度, 直接拮抗其生物作用和抑制HSP70 的基因表达来降低血压[4, 5, 19 ] , 并且阿魏酸还能够清除与NO 反应的超氧阴离子, 增加NO 浓度进而引起血管舒张[20 ]。已有实验证明阿托品能降低阿魏酸的舒张血管作用, 故考虑其舒张血管作用也可能通过M 受体介导[20 ]。

2.4　木脂素类: 木脂素类的降压作用虽早有报道, 但对其机制研究尚少。Deyamn 等研究了杜仲中木脂素类物质对环磷酸腺苷(cAM P) 磷酸二酯酶的抑制作用, 结果发现其有较强的酶抑制活性[21 ]。木质素类可能通过对磷酸二酯酶的抑制作用, 使血管平滑肌中cAM P 的浓度升高, 从而激活蛋白激酶A , 抑制钙离子的内流, 舒张血管, 降低血压。

2.5　环烯醚萜类: 环烯醚萜类中的京尼平苷酸、京尼平具有降压作用, 30 mgökg 的京尼平苷酸、京尼平可使高血压大鼠血压分别降低20～ 40mmHg 和5～ 10mmHg[3 ]。关于京尼平苷酸、京尼平的降压机制目前还没有明确的报道。M arcello 等用京尼平苷酸灌注离体的大鼠心脏时, 发现大鼠的心率可明显降低, 但具体机制不详。M arcello 等还考虑京尼平苷可能通过对细胞内cAM P 浓度的影响来产生心血管效应[22 ]。

3　结语

杜仲是中国特有的药材, 我国的杜仲资源在世界上占绝对优势, 为杜仲的开发利用提供了资源保证。目前对其降压机制的研究已经取得了重要的进展。杜仲不同于已有的化学药物, 可通过促进NO 释放, 抑制Ca2+ 内流、磷酸二脂酶及A ng Ⅱ 的活性、原癌基因c2myc 的表达, 拮抗ET21 等多种途径产生降压作用。其降压作用平稳, 不良反应小, 因此对杜仲的开发和利用具有广阔的前景。

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