人参及其皂苷和人参方剂防治病毒性疾病的研究进展 | 人参及其皂苷和人参方剂防治病毒性疾病的研究进展 |
| 发布时间:2020-12-10 信息来源:admin 发布人:admin 点击次数:785 |
| 人参是我国特产珍贵药材之一，被称为“百草之王，百药之长”。《中国药典》2015年版记载人参“大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津养血，安神益智”。几千年来，人参一直被誉为“补气之王”，作为大补元气、补气第一的圣药，广泛应用于临床治疗各种疾病，且用药方式也各有千秋。中医指导下的辨证治疗法中最常见的是人参与其他中药配伍成方剂对症治疗，且临床上已经有了千百年的治疗经验。现代大量研究证明人参中的活性成分人参皂苷主要有抗肿瘤[1-3]、抗病毒[4]、免疫增强[5]、降血糖[6-7]、保护心肌[8]、抗肝纤维化[9-10]、镇痛[11-12]等功效。 病毒感染导致的各种人畜疾病是威胁生命安全的途径之一，古今中外记载了很多因病毒产生爆发引起人畜大量生病甚至死亡的事件。从2019年年底开始，全球各地爆发了新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19），新型冠状病毒（SARS-CoV-2）具有非常强的传染性，一些重症病例会迅速的发展为急性呼吸窘迫综合征，脓毒症休克，难以纠正代谢性酸中毒，出凝血功能障碍等，如果病情不能及时缓解，会导致患者的死亡，且暂无特效药[13]。防治举措中制定系统的诊治方案是解决问题的关键，科学用药结合先进技术医疗更显出重要。国家卫生健康委员会也对本病制定了详细的中医药辨证治疗方案[13]。部分地区采用中药治疗COVID-19，均获得了较好疗效[14-16]。自新冠疫情）爆发以来，国家卫生健康委员会正式发布的COVID-19诊疗方案（试行第六版），人参一直在担任“回阳救逆”的重任。对于危重型患者，推荐使用人参为成分的中药处方[17]。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第七版）于2020年3月3日发布，推荐使用8个中成药品种，其中6个已纳入国家医保[18]，其中参附注射液、生脉注射液、参麦注射液都归为固脱类中成药且均含有人参，具有益气作用，临床上根据不同的证候特征予以不同的制剂[19]；根据全国各地区COVID-19中医药诊治方案整理的数据表明，在危重期，方剂、中成药和药物配伍的使用情况中，人参的使用频率极高，在药物分布情况中，人参占了56.41%[20]。据此，本文通过查阅中外文献综述了人参方剂、人参及其有效成分防治病毒性疾病的研究进展，为COVID-19等病毒性疾病的防治提供科学依据。 1 人参复方方剂的抗病毒作用 中药复方抗病毒的特点在是中医理论指导下，根据病毒发病产生的病因病机选取相应的中药进行辨证施治，人参作为抗病毒复方中的一味药材主要发挥的是扶正祛邪的功效。对于呼吸道传染病，如流感病毒、埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、非典型肺炎（SARS）病毒等导致的症状，中医理论都将其归为外感高热。外感高热因外感六淫、疫毒之邪而起，其病机为“阳胜则热”，外邪入侵，人体正气与之相搏，正邪交争于体内，导致脏腑气机紊乱、阴阳失调、阳气亢盛；或热、毒充斥于人体，阳气偏盛则发为高热[21]。陈广坤等[22]搜集了古籍记载的方剂6950首，基于Excel2010对方药进行关联关系挖掘。发现抗流感病毒中药复方多为具有疏风解表、清热解毒、止咳化痰及补益脾肺功效的中药组成，其中在配方中使用频次最高的两味是人参和甘草。钱玉凡等[23]利用败毒散（羌独活、柴胡、前胡、枳壳、人参等）益气解表等功效用于治疗37例RSV感染的肺炎患者，总有效率94%。 SARS较上述两类呼吸道病毒引起的肺炎，具有更高死亡率的特点，李有田等[24]对参众花草汤预防SARS进行的研究结果显示服用该药的1 498人中未发现患有SARS。而非预防组患病者7人，占1.41%。 艾滋病（AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的严重影响人类健康的传染病，中医认为感染HIV的基本病理特点为五脏气血阴阳受损，因“脾为诸脏之枢”，病毒首先损伤脾脏，而脾为后天之本，气血生化之源，脾脏受损，运化功能失常[25]。王丹妮等[37]基于复杂网络图分析艾滋病中医药方规律，发现治疗AIDS的高频药物中人参位居第4，核心处方分别是补中益气汤[26-28]、香砂六君子汤和参苓白术散[29-36]，处方多以白术、炙甘草、茯苓、人参、大枣等益气健脾祛湿类中药组成的人参复方。 柯萨奇病毒以B组3型病毒（Coxsackie virus B3，CVB3）最为常见，其导致的心肌炎会发展为慢性炎症或扩张性心肌病，中医多归属于“温毒”“心悸”“怔忡”“胸痹”范畴。此外还与汗证、虚劳、猝死等相关[38]。运用中药复方对治疗心肌炎的临床药物现只有由西洋参、麦冬、五味子、黄芪、丹皮、莱菔子、王不留行等药物组成的胶囊制剂[39]。宋莉莉等[40]研究参松养心胶囊（桑寄生、山茱英、酸枣仁、土鳌虫、甘松、黄连、人参等）对急性病毒性心肌炎的疗效和机制的结果表明，该复方可通过调节炎症因子等的表达增强机体的抗病毒能力。蒋丽敏等[41]研究小柴胡汤（柴胡、黄芩、人参、半夏清、甘草、生姜、大枣）对体外病毒性心肌炎模型的心肌细胞酶组织化学的影响，结果发现该复方能诱导心肌细胞产生干扰素，提高心肌收缩力，并能改善细胞代谢。曹洪欣等[42]研究由黄芪、麦冬、白参、甘草组成的益气养阴复方对防治病毒性心肌炎的结果表明，益气养阴复方对阻止CVB3引起的心肌病变有一定的作用，心肌镜检提示该方不仅可以减少病变而且具有促进病变修复的作用，对受损心肌的修复存在着积极意义。此外，薛支祥[43]总结报告了中药治疗病毒性心肌炎的50个病例中的典型案例，其中复方制剂中都含有人参，其发挥补中益气健脾、增强免疫等作用。 乙型病毒性肝炎是是由嗜肝病毒乙型肝炎病毒（hepadnaviridae，HBV）引起的[44]。在慢性乙型病毒性肝炎的治疗中，临床上使用参麦注射液、生脉注射液以达到抗肝细胞损伤、促肝细胞生长、改善肝功能的目的，前者含有红参和麦冬，后者含有人参，麦冬、五味子等[45]。张月莉等[46]介绍了宋氏的辨证分型治疗的办法，认为此病主要是正虚邪恋，病变在脾肾，佐以祛湿，利用含有人参的复方治疗了50例乙肝患者，治疗组与对照组的HBsAg、HBeAg、HBsAg-IgM阴转率有明显差异（P<0.05、0.01）。 轮状病毒（Rotavirus，RV）感染人体造成小肠上皮细胞损伤，诱发腹泻、发热等症状，是引发婴幼儿腹泻的最常见原因之一。焦振灵[47]研究发现采用资生健脾汤加减联合人参健脾片治疗轮状病毒感染性腹泻疗效较好。参苓白术散被证明在体外有一定的抗轮状病毒作用，其主要通过直接灭活轮状病毒以及抑制轮状病毒生物合成而发挥作用[48]。 综上，人参复方抗病毒作用主要源于各临床案例的治疗效果的数据分析，结果显示人参复方的治疗组的有效率都高于对照组。多数人参复方出自于《太平惠民和剂局方》[49]、《中国药典》[50]等。复方组成多以人参（红参、西洋参）作为方中主药（君药）。如参众花草汤，参附、生脉和参麦注射液，参苓白术散及人参健脾片等。主要功效为清热解毒，补中益气，养阴健脾和活血通络等。防治上述病毒性疾病的人参复方、组成、功效及来源见表1。 2 人参单方或复方在中西医药结合方面的抗病毒作用 在治疗病毒性疾病时，单纯的西医治疗有时会诱发副作用的产生，所以加以单味中药或复方配合治疗方式的趋势逐步上升，目前在已报道的文献中，人参特别是高丽红参用于临床治疗的案例比较多，而部分处于实验室研究阶段。红参为鲜人参炮制而成，炮制过程中，人参皂苷会发生脱羧、水解和异构化反应，导致有些成分转化为活性更强的新化合物，从而产生红参特有的人参皂苷，如20 (R)-人参皂苷Rg3、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rg6、20 (R)-人参皂苷Rh1、20 (S)-人参皂苷Rh1、20 (S)-人参皂苷Rh2等[55]。因此，相较于人参，红参具有更强的抗肿瘤[56]、抗血栓[57]、抗衰老[58]、抗疲劳、提高机体免疫力[59]等药理作用。 对于呼吸道类病毒，张先达[60]对病毒或细菌导致的难治性肺炎患儿给予微波理疗联合人参五味子汤进行治疗，实验组的总有效率显著高于对照组（P<0.01）。Kim等[61]研究发现红参和维生素C增加了人外周血单核细胞（PBMC）和自然杀伤（NK）细胞的CD25和CD69的表达。它们的共同处理降低了BCBL-1中的细胞活力和裂解基因表达。在不能合成维生素C的Gulo（−/−）小鼠中，红参和维生素C增加了NKp46（NK细胞的天然细胞毒性受体）的表达，且刺激了干扰素（IFN）-γ产生，增强了T细胞和NK细胞等免疫细胞的活化，并抑制了病毒裂解周期的进程，也减少了由病毒感染引起的肺部炎症，从而提高了存活率。 在中西医结合治疗AIDS方面，Sung等[62]分析了46名HIV-1感染患者的CD4+T细胞计数、病毒载量和对HAART的耐药性突变。结果发现，接受HAART加KRG联合治疗组的CD4+T细胞计数的年增长显著高于单纯HAART治疗组（P＜0.05）。这说明在接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）期间服用高丽红参具有临床有效性。 对于柯萨奇病毒引起的心肌炎，高玉峰等[63]观察了生脉饮（人参、麦冬、五味子）和黄芩茎叶总黄酮联合治疗病毒性心肌炎小鼠的效果，对5组小鼠进行了生存率的比较，结果发现生脉饮治疗组、生脉饮与总黄酮1∶1液治疗组、生脉饮与总黄酮1∶2液治疗组、阳性药物利巴韦林对照组生存率分别为50%、79%、67%、33%（对照组25%）；生脉饮治疗组与1∶1液治疗组比较，差异显著（P＜0.05），1∶1液治疗组和1∶2液治疗组分别与阳性药物对照组比较，差异均显著（P＜0.05）。生脉饮治疗组与1∶1液治疗组小鼠的心肌病理积分显著低于病毒对照组（P＜0.05）。这证明生黄联合有着拮抗病毒的作用，且两者比例为1∶1的效果更好。陈凯等[64]运用中西医结合方法（西医疗法基础上口服四参复脉汤）治疗病毒性心肌炎62例，同时以单纯西医综合疗法（静脉注射ATP、辅酶A、维生素C、氯化钾针等）治疗46例为对照组，数据显示治疗组总有效率95.16%，对照组总有效率为82.61%。两组比较有显著性差异（P＜0.05）。童其田[65]以干扰素加黄芪注射液和人参、苦参、葛根等中药制剂进行中西医结合治疗。数据显示治疗组显效率77.94%，有效率95.59%，明显优于对照组（P＜0.05）。 对于乙型肝炎病毒导致的肝炎，Choi等[66]探讨了红参联合抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎的疗效，数据显示实验组的非侵入性纤维化血清学指标降低，治疗后观察到透明质酸（P＝0.032）和转化生长因子β（P＝0.008）有显著差异。崔璐璐等[67]采用慢肝康丸（柴胡、女贞子、黄芪、枳壳、虎杖、甘草、鳖甲、人参、白芍等）与欣复诺及外敷药治疗本病40例。对照组采用常规西药拉米夫定胶囊及常规保肝治疗。治疗组和对照组总有效率分别为92.5%和77.5%（P＜0.05）。郝大林等[68]将76例CHB患者随机分成观察组39例和对照组37例，对照组采用派罗欣治疗，观察组在此基础上根据不同中医证候加用十味溪黄草颗粒或人参健脾丸，数据显示疗后24、48周观察组血清HBV-DNA水平均低于对照组（P＜0.05，P＜0.01）。赵生珍等[69]实验发现恩替卡韦联合含有人参的自拟中药方剂对治疗失代偿期乙型病毒性肝炎导致的气虚证具有很好的疗效。各指标如中医症状积分、肝脏厚度、PCⅢ评分等均低于对照组（P＜0.05），且不会引起不良反应。 轮状病毒是引起小儿秋季腹泻的主要病原体，荆红[70]在临床上考察了常规治疗基础上加四君子汤的治疗效果，结果发现与常规治疗组相比，联合四君子汤治疗组病例的止泻时间和住院时间明显缩短，且疗效显著提高（P＜0.05）。 人参在中西医结合中防治病毒性疾病的研究具有手段多样性等特点，人参可单独也可组成方剂与物理手段或化学药物联合防治病毒性疾病，不同手段和联合方法的临床应用的研究结果都显示出各体内指标及外在病症的变化和不同程度的有效性（表2）。 3 人参提取物的抗病毒作用 中医辨证思维讲求整体，以“君臣佐使”作为组方原则，很少将单味药用以治疗某种疾病。但是整理发现国外尤其是韩国学者对人参提取物抗病毒研究颇多，大多以体内和体外实验探究其抗病毒机制，还未有临床研究的报道。人参在抗病毒的作用中以刺激干扰素，减少炎症因子的表达为主，发挥了增强免疫的效果，对于不同的病毒的作用和机制见表3。 4 人参皂苷的抗病毒作用 人参皂苷为人参主要的活性成分，其为四环三萜达玛烷类型化合物，可分为人参二醇型（人参皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2等）和人参三醇型（人参皂苷Re、Rg1、Rg2、Rh1等）。 近年来，人参单体皂苷其在抗病毒方面的研究报道渐多，也证明了人参皂苷可通过直接杀灭病毒、干扰感染细胞信号传导途径、阻断病毒感染过程等机制发挥广谱的抗病毒作用。 4.1 人参皂苷抗流感病毒 曹杰等[82]探讨人参二醇皂苷与干扰素合剂（IFN-PDS）对肺型流感病毒感染小鼠T淋巴细胞功能影响的结果显示，IFN-PDS对T淋巴细胞功能有双向调节作用，一方面能够增加流感病毒感染小鼠脾淋巴细胞自身增殖反应性，另一方面对刀豆蛋白A诱导的脾、胸腺细胞过强的增殖反应性有抑制作用。 4.2 人参皂苷抗H9N2亚型猪流感 刘宝剑等[83]通过观察探讨人参皂苷Rb1拮抗主要攻击肺部的病毒的作用能力和机制。结果表明，Rb1具有清除由病毒诱导的肺损伤组织中自由基的作用，减免自由基对肺组织的氧化损伤。 4.3 人参皂苷抗H3N2甲型流感病毒 张春晶等[84]研究结果表明，人参皂苷Rg1和Rb1可通过降低病毒感染细胞中ROS产生水平、降低氧化应激敏感的信号传导通路Nn-cB及AP-1的转录活性，并抑制二者下游靶基因IL-8表达。Song等[85]研究评价了人参皂苷Re对裂解灭活H3N2流感病毒抗原诱导的小鼠免疫应答的佐剂作用。结果表明，人参皂苷Re可显著提高血清特异性IgG、IgG1、IgG2a和IgG2b应答、HI滴度、淋巴细胞增殖反应以及IFN-γ和IL-5的分泌。 4.4 人参皂苷抗呼吸道合胞病毒 程淼等[86]应用HPLC/MS分析人参总皂苷及其药物血清的主要成分，结果发现与未感染RSV的HEp-2细胞组比较，病毒对照组感染后24、48、72 h IFN-α等细胞炎性因子水平升高；人参总皂苷组感染后，相同时间段的IFN-α、IL-1β、IL-8、TLR3和TLR7水平均降低。这表明扶正解毒化瘀方总苷提取物可能通过调节TLRs相关细胞炎性因子，抑制细胞炎性反应进而起到治疗RSV感染的肺炎的作用。 4.5 人参皂苷抗单纯疱疹病毒Ⅰ型（HSV-I） 陈保鸿等[87]临床观察发现人参茎叶皂苷治疗该病毒疾病有效率为93.55%。李静波等[88]筛选出的人参皂苷Rb1对HSV-I感染细胞具有明显的保护作用，且这种保护作用可能与细胞内cAMP的水平有关。21世纪后，李平亚等[89]研究发现，1/20～1/640倍稀释的人参皂苷Rg3对HSV-I有抑制作用。梁园园等[90]进一步研究发现适当浓度的人参皂苷Rb1能抑制因HSV-I感染所致细胞凋亡的异常及NGFmRNA的表达变化。推测人参皂苷Rb1可能通过上调NGF mRNA的表达并抑制细胞凋亡从而起到抗病毒、保护神经的作用。 4.6 人参皂苷抗单纯疱疹病毒II型（HSV-II） Stephen等[91]评价了人参中12个最相关的人参皂苷在Vero细胞中对HSV-I、HSV-II的毒性和抑制作用。结果表明，20 (S)-人参皂苷Rg3对HSV-I和HSV-II的抑制作用最强，IC50约为35 μmol/L。当病毒在加入细胞前暴露于20 (S)-人参皂苷Rg3中4 h时，抑制作用最显著（与对照组相比超过100%）。 4.7 人参皂苷抗γ疱疹病毒（MHV-68） MHV-68是疱疹病毒科病毒的一个亚家族，是与各种癌症和相关疾病的发生密切相关的肿瘤病毒[92]。Kang等[93]研究了人参皂苷Rg3异构体20 (R)-和20 (S)-人参皂苷Rg3对小鼠MHV-68的抗病毒活性。结果发现S型人参皂苷Rg3比R型更有效抑制化学诱导的人MHV-68在EBV阳性BC-3和KSHV阳性Raji细胞系中的裂解复制。推测其作用与抑制了p38和/或JNK相关的MAPK信号通路有关。 4.8 人参皂苷抗HIV Jeong等[94]研究了原人参皂苷Rh1对TAT表达的CHME5细胞和D3感染的人原代巨噬细胞的抗细胞保护作用。在脂多糖/放线菌亚胺（LPS/CHX）存在下，人参皂苷Rh1可有效地消除调节蛋白（TAT）转导的CHME5细胞和感染D3的人原代巨噬细胞的细胞保护表型并显著抑制LPS/CHX诱导的Akt磷酸化以及雷帕霉素和Bcl-2相关死亡启动子的哺乳动物靶点激活。此外，人参皂苷Rh1还能够抑制丙酮酸脱氢酶硫酰胺激酶同工酶1（PDK-1）的磷酸化。人参皂甙Rh1在米替膦苷（5 μmol/L）存在下，增加了对表达HIV1Tat的巨噬细胞的抗细胞保护活性。 4.9 人参皂苷抗柯萨奇病毒 张圳等[95]观察了人参皂苷Re与人参皂苷Rb3联合作用在病毒性心肌（VMC）中的作用情况，探讨其治疗VMC的作用机制，发现人参皂苷Re与人参皂苷Rb3能够降低心肌纤维化程度、对心肌保护的机制之一是通过降低体内过氧化物水平来完成。 4.10 人参皂苷抗甲型肝炎病毒 Lee等[81]研究发现人参皂苷Rg1、Rb1在体外对甲型肝炎病毒滴度有明显的抑制作用。 4.11 人参皂苷抗轮状病毒 Yang等[96]采用新生10日龄小鼠经口接种轮状病毒（RV）的体内实验模型。结果显示，人参皂苷Rb2及其水解产物20 (S)-人参皂苷Rg3能够抑制RV的生长，对感染细胞具有保护作用。 4.12 人参皂苷抗马立克氏病毒 付本懂等[97]应用半定量RT-PCR方法，比较了不同浓度的人参总皂苷对MSB-1细胞L-meq基因mRNA水平的影响。与对照组比较，400 μg/mL和600 μg/mL人参总皂苷作用72 h后可明显提高L-meq基因mRNA水平（P＜0.01）。褚秀玲等[98]以人参皂苷Rg3口服途径对雏鸡进行建立病毒感染的模型，用发病率、保护率、平均存活日龄等指标进行评价。结果显示，人参皂苷Rg3可明显降低试验鸡的发病率和肿瘤检出率，能保护模型鸡的免疫器官并对感染细胞有减轻损伤的程度。人参皂苷及其衍生物抗病毒作用要优于盐酸吗啉胍[99-100]。 根据以上各体内外实验研究报道，不同的人参皂苷对于不同的病毒类型具有确定或可能的抗病毒作用机制。对于呼吸道病毒和CVB3，可抑制感染细胞中活性氧的产生；对于疱疹病毒，主要是阻止病毒吸附、复制等过程，即干扰其感染途径；对于HIV，可能通过清除其感染细胞而发挥作用；对于马立克氏病毒，可能是通过提高病毒细胞内基因含量从而加速感染细胞凋亡（表4）。 5 结语 COVID-19属中医温病学“瘟疫”范畴。对于经历了数百次瘟疫的中华民族来说，中医药“宝库”已积累了千年的经验，形成了较为成熟的治疗系统，发明了效果显著的中药方剂和各种中医药防治手段，且都分门别类地载入传统医学古籍。如《伤寒论》、《温病条辩》和《温疫论》等。 “氧饱和度不够，要补气，人参要加大用量！”这是面对气管插管危急病患，武汉市第一人民医院中医联合专家组副组长谢沛霖和国家中医急救组组长、北京市中医院院长刘清泉等讨论制定出的中药三管齐下的急救方案中（安宫牛黄丸、参麦注射液和独参汤）就用到人参煎剂来大补元气[101]。湖南中医药大学毛以林教授说，老弱或大病初愈的人可以服用人参等一些中药来增强正气。《内经》曰： “正气存内，邪不可干。邪之所凑，其气必虚。”《神农本草经》载“人参，主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，除邪气，明目，开心益智，久服轻身延年”。《本草新编》上记载，人参除邪气，其意有二：一者能去外感之邪，再者能去内生之邪，又因其能扶助正气，故祛邪如扫荡。《温疫论》记述人参的作用为助药力、扶正气两方面。助药力主要可以祛邪气、增药效；而扶正气主要是通过养阴津、调胃气、救坏证来实现。人参作为国内外公认的“补气养血、扶正固本”之极品，既是我们中华民族“正气”的瑰宝，更是全世界人们健康财富。面对这场突如其来的疫情，2020年2月14日，工信部形成并公布了疫情防控重点保障物资（医疗应急）清单，将人参、党参等23种饮片纳入疫情防控重点保障物资清单。 尽管这次新冠疫情临床实践中再次显示出人参这一“百草之王”在中医药中的作用和地位，大量的文献研究报道也证明了人参方剂、人参提取物及人参皂苷具有显著的抗病毒效果：如人参皂苷Rg3，吉林大学李平亚教授课题组研究证明其具有显著地抗单纯疱疹病毒的作用，并获得国家科技部重大新药创制项目资助，已按化药一类完成眼膏制剂抗单纯疱疹病毒III期临床研究（SFDA批件号：2004L04263）。但研究的单体皂苷还有限，人参皂苷抗SARS-CoV-2的研究还未见报道，还需从上百种已知的皂苷中开展抗SARS-CoV-2的活性筛选，发现活性更强的先导化合物或候选药物。本课题组已从人参属植物中获得人参皂苷300余个，对新发现的新人参皂苷（元）公斤级制备及在抗肿瘤[102-104]、降血糖[105-106]、抗肝纤维化[107-108]和保护心肌[109-110]等方面取得一定成果和经验，但对病毒的研究还未开展。人参皂苷具有疗效明确、副作用小、来源经济等特点。如能利用人参的“扶正祛邪”及现代免疫调节和抗病毒古今应用的临床经验和研究结果，集合传统医学方法和现代科学技术手段，研制安全、有效、经济的防控各种病毒性疾病创新药物和健康产品，将对我国人参资源的综合利用和药用价值提升具有重要的科学和经济意义。 参考文献（略） 来 源：李 雪，时圣明，赵余庆. 人参及其皂苷和人参方剂防治病毒性疾病的研究进展 [J]. 中草药, 2020, 51(9):CNKI首发.
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