关键词:熊果酸;抗肿瘤;药理作用;综述  上禾生物

熊果酸( ursolic acid) ,又名乌索酸,属三萜类化合物,具有很多种药理学活性,据了解其最突出的作用为抗肿瘤,其防癌抗癌作用已引起药物学专家的重视。具体情况如下：

1　预防、抑制肿瘤形成

肿瘤的形成是多因素、多步骤、多基因突变的过程,已知许多化学致癌物能诱发和促进肿瘤形成,而熊果酸对肿瘤形成各阶段都有预防和抑制作用。①熊果酸能抗DNA 突变、抑制癌变的启动,试验研究发现熊果酸能对抗致癌物如苯并芘、黄曲霉素诱发的基因突变[ 1 ] 。②熊果酸还具有抗诱变和抗促癌作用。Guevara等[ 2 ]研究显示熊果酸能使诱变剂所致的多染色质的微核红细胞数减少76 %。Huang等[ 3 ]发现熊果酸能明显抑制TPA 对二甲基苯并蒽(DMBA) 诱发的小鼠皮肤癌的促癌作用, 其机制是TPA 能诱导表皮鸟氨酸脱羧酶(ODC) 活性增强,熊果酸能抑制上述环节,从而引起多胺枯竭,生长受抑制使细胞积聚在G1 期,并出现分化。③熊果酸还具有抗氧化作用。活性氧自由基与肿瘤的发生发展密切相关,Balanehru和Nagarajan[ 4 ]研究表明熊果酸有较强的抗氧化作用和捕获O2 - 自由基的能力,在肝微粒体和P450 单胺氧化酶系中对脂质过氧化均有较强的抑制作用。另有实验表明熊果酸能抑制花生四烯酸代谢过程中52脂氧合酶、环氧合酶活性[ 5 ] ,阻止前列腺素与白三烯生成,这可能是熊果酸抑制炎症反应、抑制脂质过氧化物的原因。Subbaramaiah等[ 6 ]研究表明熊果酸能抑制人乳腺上皮细胞中的环氧化酶2的转录,也由此抑制前列腺素2生成。

2　细胞毒作用

熊果酸能直接杀伤肿瘤细胞。李杰等[ 7 ]用熊果酸探讨对T细胞淋巴瘤细胞株Jurkat杀伤抑制作用,结果显示:在高剂量时,显示较强的细胞毒作用。L i等[ 8 ]用熊果酸对人结肠癌HCT215细胞株进行处理,在48 h和60 h细胞数显著减少,而未经处理的细胞仍呈指数生长曲线,熊果酸的IC50 值为30μmol·L - 1。用流式细胞仪进行细胞周期分析发现,熊果酸的细胞毒性比较强,使细胞停滞在G0期和G1期,同时使S期的细胞数减少。L ien等[ 9 ]发现熊果酸对HL260和CCRF2CEM具有细胞毒作用。另有报导显示熊果酸对S180细胞也呈细胞毒作用[ 10 ]。

3　肿瘤逆转作用及抗侵袭性

肿瘤逆转指恶性肿瘤在某些体内外分化诱导剂存在的条件下,重新分化而向正常方向逆转的现象。Lee等[ 11 ]报道,715μmol·L - 1 的熊果酸可以诱导F9畸胎瘤细胞成为内胚层细胞,并且引起与其分化有关的Ⅳ型胶原及维甲酸受体表达增加,由于熊果酸结构上类似糖皮质激素,可通过与糖皮质激素受体或类似核受体结合发挥作用。Cha等[ 12 ]对侵袭性最强的人HT1080纤维瘤细胞进行研究,实验表明熊果酸能降低基质金属酶29 (MMP29)基因的表达,从而对抗人HT1080纤维瘤细胞的侵袭性。

4　抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡

多数研究显示熊果酸对肿瘤细胞有增殖抑制作用,也有诱导凋亡作用。它们与肿瘤的发生、发展和消退有密切关系。樊文明等[ 13 ]研究用女贞叶有效成分熊果酸对人舌磷癌细胞株TSCCa细胞增殖的影响,结果显示熊果酸能抑制人舌磷癌细胞株TSCCa细胞增殖,从而发挥抗肿瘤作用。吴其年等[ 14 ]探讨熊果酸对人乳腺癌细胞(MCF27)增殖抑制和诱导凋亡的作用,结果20μmol·L - 1 熊果酸浓度起对MCF27细胞的增殖抑制率显著升高( P < 0. 01) ,呈剂量依赖性,半增殖抑制浓度( IC50)为36. 18、20、和30 μmol·L - 1 熊果酸使细胞凋亡

率显著升高( P < 0. 01) ,可见熊果酸具有抑制MCF27细胞增殖和诱导凋亡的作用。黄炜等[ 15 ]研究表明熊果酸对人肺癌细胞既有增殖抑制作用又有诱导凋亡作用。张秋萍等[ 16 ]探讨熊果酸在体外对人红白血病K562细胞系的作用机制。结果显示熊果酸在体外对K562细胞具有中度增殖抑制效应,并呈浓度和时间依赖性。在熊果酸作用下K562细胞呈现凋亡征象,说明熊果酸在体外对K562细胞有诱导凋亡作用。

5　抑制肿瘤血管形成

新生血管形成是肿瘤生长和转移的至关重要的病理过程,而在肿瘤新生血管形成过程中,血管内皮细胞(VEC)的活化、增殖、迁移及小管形成是其关键步骤。目前已经发现了许多血管再生抑制剂,如鱼精蛋白、干扰素、血小板因子24等,但因毒性较大,临床应用受到限制。Sohn等[ 17 ]以鸡胚胎绒毛膜(CAM)实验模型进行研究,结果显示熊果酸有很强的血管生成抑制作用,有剂量依赖性,对于每个CAM的最大半数抑制剂量( ID50 )为5μg。王兵等[ 18 ]探讨熊果酸对体外血管的形成的抑制作用,结果显示熊果酸质量浓度为62. 5～500mg·L - 1 时对培养血管内皮细胞(VEC)增殖呈剂量依赖性抑制。在质量浓度为500 mg·L - 1 时,对VEC迁移及小管形成均有较强的抑制作用。

6　增强免疫功能

熊果酸能使小鼠的巨噬细胞吞噬功能显著提高,体内试验表明可明显增强机体免疫功能。You等[ 19 ]研究发现熊果酸能诱导小鼠休止巨噬细胞释放NO、TNF2α增多,并呈剂量依赖性,这是通过核因子2kB (NF2kB)复合物介导,使一氧化氮合成酶( iNOS)的mRNA及TNF - α的mRNA 水平提高,从而上调iNOS和TNF2α的表达,增加NO、TNF2α的产生,增强抗肿瘤活性。

7　抗肿瘤的其他机制

Lee 等[ 20 ]的动物实验表明,经熊果酸处理后, FSaⅡ肿瘤生长明显受到抑制,并检测到肿瘤间质流体压力( TIFP) 显著降低,约为对照组的40%;用Clark型电极盒检测表明细胞的O2耗量显著降低。

8　肝损伤保护作用

近年来,关于三萜类天然产物熊果酸等具有抗肝损伤、抗肝纤维化作用的报道较多, Martin2Aragon 等[ 21 ]研究发现,熊果酸对于CCl4诱导的抗氧化酶改变有保护作用。熊果酸能明显减低CCl4诱导的小鼠血清丙氨酸(ALT) 和天冬氨酸(AST)的升高,同时也能逆转过氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶及谷胱甘肽过氧化物酶的活性,以及保持谷胱甘肽体内水平。体外实验中,对于CCL4中毒的肝细胞,熊果酸( P < 0. 01 , 500 mmol·L - 1 ) 能显著降低谷草转氨酶及乳酸脱氢酶活性,并且发现熊果酸在羟基化后具有很强的自由基清除活性。熊果酸对乙醇诱导的离体肝细胞毒性具有保护作用[ 22 ] 。乙醇导致肝细胞生存力下降48% ～54% , 同时生化指标如AST 、ALT和活化因子蛋白(AP)下降42% ～54%。因此,熊果酸通过作用于这些指标而呈现出剂量依赖性的保护作用。目前大多数抗肿瘤药物都具有不同程度的肝损伤作用;肝癌的化疗尚缺少一种既抗肿瘤、又保护正常肝细胞的药物,而熊果酸恰恰有望弥补这一缺陷。因此,能否将熊果酸开发成一种独特的抗肝癌药物值得进一步研究。

参考文献:

[ 1 ] 宋　京,张庆林. 熊果酸药理研究进展[ J ]. 中草药, 1999, 30(增刊) : 95 - 6.

[ 2 ] Guevara AP, Amor E, Russell G. Antimutagens from Plumeria acu2minata Ait[ J ]. Mutat Res , 1996, 361 (2 - 3) : 67 - 72.

[ 3 ] HuangMT, Ho CT,Wang ZY, et al. Inhibition of skin tumorigenesisby rosemary and its constituents carnosol and ursolic acid. CancerRes, 1994 , 54 (3) ∶701.

[ 4 ] Balanehru S ,Nagarajan B. Protective effect of oleanolic acid and ursol2ic acid aganist lipid peroxidation. Biochem Int 1991, 24 (5) ∶981.

[ 5 ] Simon A ,Najid A , Chulia AJ, et al. Inhibition of lipoxygenase aci2tivity and HL60 leukemic cell p roliferation by ursolic acid isolatedfrom heather flowers ( Calluna vulgaris ) . Biochem Biophys Acta ,1992 , 1125 (1) ∶68.

[ 6 ] 　Subbaramaiah K,Michaluart P, SpornMB, et al. Ursolic acid inhibitscyclooxygenase22 transcrip tion in human mammary ep ithelial cells[ J ] . Cancer Res , 2000 , 60 (9) : 2399 - 404.

[ 7 ] 李　杰,许良中,朱伟萍. 熊果酸与齐墩果酸体外抗jurkat淋巴瘤细胞的研究[ J ]. 中国癌症杂志1999, 9 (5 - 6) : 395 - 7.

[ 10 ] 赵国强. 枇杷叶中熊果酸的抗肿瘤作用[ J ]. 国外医药·植物药分册, 1996, 11 (4) : 180.

[ 11 ] Lee - HY. Induction of differentiation in the cultured F9 teratocarcinomastem cells by triterpene acids[ J ]. J Cancer Res Clin Oncol, 1994, 120(9) : 513.

[ 12 ] Cha HJ, Bae SK, Lee HY, et al. Anti2 invasive activity of ursolicacid correlateswith the reduced exp ression ofmatrixmetallop rotein2ase - 9 (MMP - 9 ) in HT1080 human fibrosarcoma cells [ J ].Cancer Res, 1996, 5610) : 2281 - 4.

[ 13 ] 樊明文,王茜,边　专. 熊果酸对人舌鳞癌细胞株TSCCa的抑制作用及其机制探讨[ J ]. 武汉大学学报(医学版) , 2004, 25 (1) : 1 - 3.

[ 14 ] 吴其年,黄炜杨凤仪. 熊果酸对人乳腺癌细胞增殖、凋亡和细胞内游离Ca2 +的影响[ J ]. 肿瘤学杂志, 2004, 10 (3) : 145 - 147.

[ 15 ] 黄　炜,黄济群,张东方. 五环三萜类化合物抗人肺癌细胞侵袭和诱导细胞凋亡的研究[ J ]. 中国肺癌杂志, 2003, 6 (4) : 254 - 257.

[ 16 ] 张秋萍,谢珞琨,邓　涛. 熊果酸促进K562细胞凋亡[ J ]. 基础医学与临床, 2004, 24 (4) : 414 - 7.

[ 17 ] Sohn KH ,Lee HY, Chung HY, et al . Anti - angio genesis activityof triterpene acids[ J ]. Cancer Lett, 1995, 94 (2) : 213 - 7.

相关产品链接：

苦杏仁苷 枇杷叶提取物-熊果酸 杜仲提取物 绿原酸 金银花提取物 大花紫薇提取物-科罗索酸

淫羊藿苷 二氢杨梅素 獐牙菜苦苷

上禾生物，专注植提，精于高纯