二氢杨梅素dihydromyricelin药理及药物相互作用研究进展 | 二氢杨梅素dihydromyricelin药理及药物相互作用研究进展 |
| 发布时间:2020-10-01 信息来源:admin 发布人:admin 点击次数:784 |
| 二氢杨梅素（dihydromyricelin，DMY或DHM）又名双氢杨梅素、蛇葡萄素（ampelopsin，AMP）、白蔹素等。1940年，从葡萄科蛇葡萄属植物楝叶玉葡萄Ampelopsis meliaefolia (Hand. -Mazz.)W. T. Wang叶中首次分离得到该化合物，命名为蛇葡萄素[1]。1996年，周天达等[2]再次从藤茶的茎叶中分离得到该化合物，并命名为二氢杨梅素。二氢杨梅素是一种多酚羟基双氢黄酮醇类化合物，存在于葡萄科（Vitaceae）、杨梅科（Myricaceae）、杜鹃科（Cuculidae）、藤黄科（Guttiferae）、大戟科（Euphorbiaceaec）、橄榄科（Burseraceae）、豆科（Leguminosae）、山榄科（Sapotaceae）等植物中，其中以葡萄科蛇葡萄属植物显齿蛇葡萄Ampelopsis grossedentata (Hand. -Mazz.) W. T. Wang，即藤茶中含量最为丰富，高达37.4%～38.5%[3-4]。目前已有研究表明，二氢杨梅素除了具有黄酮类化合物的保肝护肝、抗氧化、抗菌等一般特性外，还具有抑制包括肝癌、乳腺癌、卵巢癌在内的肿瘤活性的作用，对高血压、高血脂以及血糖异常具有改善作用，特别是最近有研究发现其对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’ s disease，PD）、酒精成瘾及抑郁症也有很好的神经保护活性。近年来，随着对二氢杨梅素药理和药效学认识的不断深入，其在体内外与其他药物之间的相互作用也逐渐得到广泛关注。本文将对近几年二氢杨梅素药理作用，包括药物之间相互作用的研究进展进行综述，以期为二氢杨梅素进一步体内药理作用研究、剂型开发、合理应用等方面提供科学依据。 1 二氢杨梅素的药理作用 1.1 抗炎、镇痛与抑菌 藤茶最初在民间用作日常饮用茶，《草本便方》记载：“藤茶叶甘温消渴，诸气鼓胀月活，丹停气肿下盅毒，利便通肠代茶喝”[5]。湖南、福建、广西等地方中药材标准中明确指出藤茶具有清热解毒、利湿消肿、消炎抗菌、清热利尿的功效[6-8]。近代药理学研究发现藤茶中的二氢杨梅素对各种供试细菌，包括球菌、杆菌、革兰阳性菌和革兰阴性菌均有明显的抑制效果，对酵母菌和霉菌也有一定抑制作用，同时随着二氢杨梅素浓度升高，抗菌力增强，进一步说明二氢杨梅素是藤茶抗菌的主要成分[9]。进一步研究发现，藤茶抗菌作用机制主要通过抑制细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的巨噬细胞RAW264.7释放致炎因子白细胞介素-1β（interleukin 1β，IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）以及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）起作用[10]。此外，藤茶能明显抑制小鼠耳廓肿胀实验中的耳肿胀程度，扭体实验中的扭体次数[11]；杨书珍等[12]发现二氢杨梅素作为食品防腐剂效果优于苯甲酸。现代药理学研究与中药书籍所记载的藤茶功效、主治颇为相符，为藤茶在抗炎、镇痛及抑菌方面的进一步应用提供理论实践基础。 1.2 抗肿瘤 二氢杨梅素通过抑制肝癌细胞、乳腺癌细胞、卵巢癌细胞、前列腺癌细胞、膀胱癌细胞及骨肉瘤细胞的增殖，诱导癌细胞凋亡等途径发挥抗肿瘤作用（表1）。 1.2.1 肝癌 肝癌即肝脏恶性肿瘤，主要包括原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏上皮或间叶组织，是我国高发、危害极大的恶性肿瘤。其中二氢杨梅素抗肝癌作用机制主要包括：①上调ERK1/2、p38蛋白激酶、JNK或p53蛋白激酶磷酸化，调控MMP-9或Bax/Bcl-2信号，抑制肝癌细胞的黏附、迁移和侵袭，诱导肿瘤细胞凋亡[13-15]；②通过ERK1/2、AMPK和PI3K/PDK1/Akt信号通路，抑制LC3-II和Bcl-1表达，抑制mTOR激活，诱导自噬[16]；③通过降低CDK1活性，诱导G2/M细胞周期阻滞，抑制肿瘤细胞增殖与分化[17]；④下调Notch1表达，诱导肿瘤细胞自噬凋亡[18]；⑤下调Akt表达和Ser473位点磷酸化水平，抑制Bad Ser136和Ser112位点磷酸化、Bcl-2表达，促进caspase-3剪切激活，诱导肿瘤细胞凋亡[19]；⑥通过TGF-β信号途径诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肝癌作用[20]。 1.2.2 乳腺癌 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率高居女性恶性肿瘤首位。早期体外实验显示二氢杨梅素诱导人乳腺癌细胞MCF-7中PTEN去甲基化，剂量依赖性降低MCF-7细胞活力，有效抑制癌细胞快速增殖、转移[21]。乳腺癌细胞对二氢杨梅素敏感性为MDA-MB-231＞MCF-7/A＞MCF-7[22-23]。二氢杨梅素作用于Bcl-2和趋化因子受体4（C-X-C chemokine receptor type 4，CXCR4）、caspase-3/9，Bcl-2通过mTOR信号途径抑制乳腺癌细胞增殖、迁移和入侵[24-28]。 1.2.3 卵巢癌 近几年卵巢癌已成为最严重的一种妇科恶性肿瘤。肿瘤细胞中IAPs表达上调直接导致肿瘤细胞出现耐药性。近期，Xu等[29]研究显示二氢杨梅素浓度依赖性下调IAPs家族蛋白Survivin，诱导细胞凋亡并激活自噬相关信号途径，抑制卵巢癌细胞A2780和SKOV3分化。 1.2.4 其他肿瘤 二氢杨梅素还可以通过清除致癌物质亚硝酸盐，抑制N-亚硝胺的生成及PC-3前列腺癌细胞增殖[30]。Wang等[31]提出二氢杨梅素通过抑制caspase-3和caspase-9激活，上调Bcl-2对抗骨肉瘤细胞MG63中氧化应激所致的细胞凋亡。 1.3 神经保护 1.3.1 AD AD为老年性痴呆症最常见的一种类型，属于原发性神经退行性疾病，表现为持续性高级神经功能活动障碍，目前尚未发现有效的治疗策略帮助延缓或阻滞其病程。2012年的一项研究发现二氢杨梅素在中枢可作为γ-氨基丁酸（γ-aminobutiricacid，GABA）A型受体变构调节剂，调控GABA A型受体生理功能[32]。随后通过对AD基因模型鼠的研究发现，连续3个月服用2 mg/kg剂量的二氢杨梅素能够提高AD模型鼠认知能力、降低焦虑水平以及癫痫易感性。进一步研究证实二氢杨梅素可以有效降低AD模型鼠脑中β-淀粉样蛋白沉积，恢复突触后GABA A型受体锚定蛋白gephyrin表达，后者直接调控GABA能神经突触形成和重塑过程，进而纠正海马扣带回脑区神经元上GABA A型受体介导的抑制性突触后异常电活动，改善AD模型小鼠运动及认知功能障碍[33]。 1.3.2 PD PD为另一种常见的神经退行性疾病，主要由中脑黑质致密区域多巴胺能神经元损伤导致多巴胺神经递质进行性衰竭所致。临床前研究表明ip剂量为5或10 mg/kg的二氢杨梅素能明显改善1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）诱导的PD模型小鼠运动行为障碍，其机制主要为二氢杨梅素抑制蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β（Akt/glycogen synthase kinase 3β，Akt/GSK-3β）信号通路，减少活性氧自由基产生，进而阻断MPTP引起的多巴胺能神经元损伤[34]。 1.3.3 酒精滥用（alcoholuse disorders） 酒精滥用是最常见的一种物质滥用行为，患者由于重复的酒精暴露导致机体耐受，继而出现酒精戒断综合征、身体/精神依赖性。Shen等[32]研究发现二氢杨梅素能够对抗酒精过度摄入引起的耐受、焦虑及癫痫样行为，上述作用可以被苯二氮类拮抗剂氟马西尼所阻断，其机制与二氢杨梅素竞争性抑制GABA A型受体上苯二氮类药物作用位点密切相关。 1.3.4 抑郁症（majordepression disease） 抑郁症又称抑郁障碍，被定义为心境障碍性疾病。以显著而持久的心境低落为主要临床特征，其患病率高达11%，目前已影响全球3.4亿人口。神经炎症和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平与抑郁症密切相关。Ren等[35]通过对脂多糖（LPS）诱导的小鼠抑郁模型以及慢性不可预知温和应激抑郁模型（chronicunpredictable mild stress，CUMS）研究发现，二氢杨梅素可降低正常小鼠和LPS诱导抑郁模型小鼠的抑郁绝望性行为，缓解CUMS模型小鼠的抑郁样行为，该作用与二氢杨梅素激活ERK1/2-环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）信号、GSK-3βSer-9位点磷酸化，上调BDNF表达以及抑制炎症反应相关。 1.3.5 其他 研究也发现二氢杨梅素能够明显降低D-半乳糖诱导的衰老模型大鼠海马脑区miR-34a表达，miR-34a与衰老相关的疾病关系密切。进一步实验发现二氢杨梅素通过降低miR-34a、激活沉默信息调节因子2（silentinformation regulator 2，SIRT1）-mTOR自噬途径，抑制D-半乳糖诱导的细胞凋亡，缓解海马脑区神经元中受损的自噬过程，改善脑功能[36]。 以上研究表明，二氢杨梅素不但可以作为GABA抑制性神经递质受体功能调节分子直接参与脑中神经突触电信号传递过程，也可以通过上调神经营养因子BDNF的表达调控神经功能，以及作用于microRNAs影响细胞凋亡及自噬途径间接修复损伤或衰老的神经功能，改善多种神经精神疾病（图1）。 1.4 其他作用 二氢杨梅素能明显增强机体抗氧化能力，抑制小鼠高脂血症[37]，通过阻断电压依赖的钙通道降低去甲肾上腺素、高钾、高钙所致的家兔胸主动脉收缩[38-39]，且在多种糖尿病动物模型中表现出降血糖、提高胰岛素敏感性作用[40-43]。此外，二氢杨梅素也表现出保护肝细胞、抗肝纤维化、减少肝损伤、抗肝硬化等多种药理作用，有望发展为一种新型的小分子肝脏保护剂[44-47]。 二氢杨梅素能降低内毒素血症大鼠肾损伤分子-1（kidney injury molecular-1，KIM-1）和血尿素水平，降低肾组织中丙二醛含量和钙离子浓度，缓解急性肾损伤。肾组织切片影像学检测显示二氢杨梅素可明显降低草酸钙结晶、减小管腔扩张，对肾结石有一定的防治作用[48]。二氢杨梅素和杨梅素的组合物具有抗乙肝病毒、流感病毒以及冠状病毒等广谱抗病毒功效[49]。此外，二氢杨梅素还可抑制艾滋病病毒对靶细胞的吸附及感染能力[50]。姜仕先等[51]研究发现二氢杨梅素对氧化应激诱导的心肌细胞凋亡也具有一定的改善作用。 2 二氢杨梅素与其他药物相互作用 2.1 维拉帕米改善二氢杨梅素生物利用度 二氢杨梅素化学结构中含有6个酚羟基，易被氧化，化学性质不稳定，再加上较低的水溶性和脂溶性，导致其成药性差，生物利用度低[52]。药物代谢动力学研究显示，二氢杨梅素口服生物利用度仅为4.02%[53-54]，很大程度上限制了二氢杨梅素药理作用及临床应用。近年来，研究者们应用现代药剂学新技术不断尝试将二氢杨梅素制成脂质体、微乳、微囊、固体分散体、包合物、纳米胶束等多种新剂型，但效果尚不理想[55]。生物药剂学理论指出，药物在体内生物利用度的主要影响因素包括：溶解度、溶出率、胃肠道透过性以及消除率，同时也是药物体内药效学调节的主要途径。 钙通道阻滞剂维拉帕米为临床心律失常、心绞痛及高血压等疾病治疗常用药物。与此同时，维拉帕米作为P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）抑制剂，通过抑制细胞外排作用增加药物在肠道内的吸收，延缓肝脏消除过程，提高口服药物在体内的生物利用度[56-57]。针对二氢杨梅素口服生物利用度低的问题，Huang等[57]研究维拉帕米对二氢杨梅素体内代谢过程影响时发现，维拉帕米（10mg/kg）能明显增加二氢杨梅素口服血药峰浓度（Cmax）、药-时曲线下面积（AUC0～t），降低半衰期（t1/2）和清除率，可提高二氢杨梅素的生物利用度到6.84%。以上研究表明P-gp很可能参与二氢杨梅素转运、吸收和肝脏代谢过程，可以作为改善二氢杨梅素生物利用度的靶点之一。 2.2 二氢杨梅素抑制戊巴比妥代谢 二氢杨梅素作为肝药酶抑制剂，可影响其他药物代谢过程。戊巴比妥为巴比妥类镇静催眠药，随着剂量的增加，依次出现镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫以及麻醉作用。戊巴比妥在体内主要通过肝脏细胞色素P450超家族（cytochromeP450 proteins，CYP）酶羟化（氧化）过程代谢失活。杨秀芬等[58]研究发现二氢杨梅素明显延长ip戊巴比妥（25 mg/kg）小鼠的睡眠时间，增强戊巴比妥催眠作用，与其抑制肝脏CYP酶活性进而增强戊巴比妥中枢抑制作用相关。 2.3 二氢杨梅素增强化疗药物药效 2.3.1 二氢杨梅素与阿霉素 阿霉素（多柔比星）为蒽环类广谱抗肿瘤药物，用于多种肿瘤的化疗过程。然而近年来在使用中发现，阿霉素具有较强的心脏毒性，对心肌细胞产生不可逆性损伤，严重者甚至发生心传导阻滞或心力衰竭，该不良反应极大限制了阿霉素的临床应用。Zhu等[59]发现二氢杨梅素能明显降低阿霉素（20 mg/kg）给药小鼠血清天冬氨酸转氨酶（aspartateaminotransferase，AST）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶MB（creatinekinase MB，CKMB）活性，抑制阿霉素诱导的心肌凋亡损伤、心肌电生理活动异常等改变。同时，周防震等[60]研究显示二氢杨梅素与阿霉素联合应用，可增加肿瘤细胞对阿霉素的敏感性，降低药物有效治疗浓度，明显增强后者的抗肿瘤活性。 2.3.2 二氢杨梅素与链脲霉素 链脲霉素（链佐星）为治疗胰岛素细胞瘤最有效的药物，动物实验发现长期大剂量应用链脲霉素能够诱导糖尿病发生。Wu等[61]研究发现大鼠饲料中添加二氢杨梅素 [100 mg/(kg·d−1)]不但逆转链脲霉素所致糖尿病大鼠体质量增加、血糖升高等糖尿病症状，还可以通过提高线粒体功能，抑制左心室舒张末期（LV end-diastolic dimension，LVEDD）和收缩末期直径（LVend-systolic dimension，LVESD），以及降低IL-6、TNF-α等炎症因子水平，缓解链脲霉素诱导糖尿病中氧化应激损伤及心肌功能异常等症状。 2.3.3 二氢杨梅素与顺铂 顺铂为目前常用的金属铂类络合物，具有广谱抗肿瘤活性，对乳腺癌、膀胱癌、头颈部癌、小细胞和非小细胞肺癌、睾丸肿瘤、骨肉瘤及黑色素瘤等均有效。然而顺铂在化疗过程对正常组织亦产生损伤，尤其是肾脏，极大限制了其化疗疗效[62-63]。临床报道显示在高剂量顺铂化疗中，1/3的患者出现永久性的肾功能损伤[64-65]。Wu等[66]发现二氢杨梅素能够通过抑制氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等途径改善顺铂诱导的肾损伤，表明二氢杨梅素具有对抗顺铂的肾保护作用。 2.3.4 其他 此外，肝癌化疗药物奈达铂具有细胞毒性和放射增敏作用，然而毒性反应所致的低耐受性和易耐药性限制其临床应用。Jiang等[67]研究发现二氢杨梅素联合应用奈达铂能明显提高肝癌细胞的化疗敏感性，减轻后者的细胞毒性，提示二氢杨梅素或许有潜力发展为抗肝癌或辅助药物。 二氢杨梅素作为藤茶的主要活性成分，表现出广谱的抗肿瘤活性。在与肿瘤化疗药物联合应用时，能够通过增强化疗药物对肿瘤的抑制、杀伤作用，减轻化疗药物的不良反应等多个途径，提高化疗药物的疗效和依从性，为临床抗肿瘤药物联合应用提供一定的参考意义。 3 结语与展望 3.1 二氢杨梅素的药理作用和机制 藤茶中黄酮类化合物二氢杨梅素含量丰富，表现出多种药理活性，近年来逐渐得到药学研究者的关注。二氢杨梅素不但具有抗菌解毒、保肝护肝、改善心血管功能等一般药理学特性，还表现出抗肝癌、乳腺癌、卵巢癌等广谱抗肿瘤疗效[24]。本文首先从不同肿瘤类型角度出发，分析论述了二氢杨梅素在肝癌、乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌等多个系统中不同肿瘤细胞上表现出的抗肿瘤作用，以及通过作用于细胞端粒酶、自噬、凋亡、迁移、侵袭等过程发挥抗肿瘤的作用机制，有助于更为系统深刻地认识二氢杨梅素的抗肿瘤作用。 此外，近几年的一些研究发现二氢杨梅素除了具有上述作用外，还表现出神经损伤修复、抗成瘾、抗焦虑以及抗抑郁等多种中枢药理作用，因此本文对二氢杨梅素在衰老、AD、酒精成瘾、PD以及焦虑和抑郁症等多种中枢神经系统疾病中的研究现状进行了总结，发现二氢杨梅素可以通过作用于中枢神经递质受体、神经营养因子、细胞内激酶以及microRNAs等参与调控神经系统功能，进一步扩展了二氢杨梅素的生物活性和药理作用。 肠道菌群即肠道微生物，其数量超过人体自身细胞的10倍之多，对机体进化、发育、代谢、免疫等多种生理过程都具有非常重要的作用。大量研究结果显示肠道微生物与多种疾病，如癌症、肥胖、神经变性疾病等发病过程直接相关。课题组前期通过对肠道微生物菌群基因组检测发现，二氢杨梅素明显改变肠道菌群组成和数量，这一过程很可能介导了二氢杨梅素对机体血脂、血糖的调节。此外，脑-肠轴双向调节是近年来备受关注且认可的一种学说，简单地说，脑与胃肠道之间通过内分泌系统、免疫系统、自主神经以及肠神经等双向交流调控。目前越来越多的证据显示肠道菌群在脑-肠轴双向调节过程中扮演着重要角色，多种肠道菌群相关分子，如短链脂肪酸、神经肽Y、血管活性肠肽等都被证实直接参与中枢脑生理功能和疾病发生过程[68]。在多种疾病包括抑郁症、焦虑、肠易激综合征、神经发育异常等治疗方法的发展中，脑-肠轴调节不断地被作为靶标提出。因此，猜测肠道菌群很可能是二氢杨梅素发挥中枢药理作用的纽带。 3.2 二氢杨梅素在联合用药方面的基础和前景 藤茶目前主要作为保健品使用，本文从药效学和药物代谢动力学的角度探讨了二氢杨梅素与临床部分药物的相互作用，包括与阿霉素、链脲霉素、顺铂等抗肿瘤药物联合应用提高抗肿瘤疗效，减轻不良反应及耐药性的发生；与抗心律失常、心绞痛及高血压药物维拉帕米联合应用提高自身生物利用度；与巴比妥类镇静催眠药戊巴比妥联合应用提高后者药效等，为二氢杨梅素的深入研究和进一步临床开发利用提供科学依据。 综上所述，二氢杨梅素的药理作用已受到广泛关注，其抗菌、抗炎、抗肿瘤、心血管系统功能调节以及神经保护等多种功效不断得到证实。但其药效学基础研究不够深入，作用机制尚不十分明确。我国藤茶资源丰富、来源广泛，具有很高的开发利用价值。从现有的文献报道来看，藤茶及二氢杨梅素的临床研究部分相对薄弱，目前仍以中药、本草书籍以及民间习用记载等资料为主。然而随着近几年对民间习用药物的开发重视和支持，二氢杨梅素在单独及联合用药方面的价值将会逐步显现。 参考文献（略） 来 源：周海云，王文清，施春阳，熊 微，方建国. 二氢杨梅素药理及药物相互作用研究进展 [J]. 中草药, 2018, 49(14):3411-3418.
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