雷公藤甲素药动学参数及代谢特征 | 雷公藤甲素药动学参数及代谢特征 |
| 发布时间:2020-03-07 信息来源:admin 发布人:admin 点击次数:4024 |
雷公藤甲素
雷公藤甲素又名雷公藤内酯醇，是从雷公藤提取物中最早分离出来的一种环氧二萜类成分，是雷公藤的主要活性和毒性成分之一，也是目前雷公藤制剂质量控制标准的指标性成分。
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雷公藤甲素 药动学参数
动物研究显示，雷公藤甲素在大鼠体内的动力学过程符合线性动力学特征，药-时曲线下面积（AUC）与给药剂量呈正相关。大鼠尾静脉分别iv 3个剂量（100、200、300 μg/kg）雷公藤甲素后，各剂量组相对应的分布半衰期（t1/2α）分别为0.033、0.021、0.026 h[8]。雷公藤甲素在雄性SD大鼠体内快速分布，广泛代谢并迅速消除。雷公藤甲素在大鼠体内的药动学特征符合一室模型，当SD大鼠iv0.6 mg/kg雷公藤甲素后，表观分布容积（Vd）为（1.27±0.25）L/kg，消除率（CL）为（0.36±0.05）L/(min∙kg)，消除半衰期（t1/2β）为（15.10±4.44）min。而雷公藤甲素进行ig给药0.6、1.2、2.4 mg/kg后，在15 min内雷公藤甲素的血药浓度迅速达到峰值，t1/2β为16.81～21.70min，V/F为0.32 L/kg，CL/F为0.06 L/(min∙kg)。伴随ig剂量的增加，0.6、1.2、2.4 h的达峰浓度（Cmax）分别为（254.00±47.34）、（446.65±112.86）和（537.33±143.34）μg/L。SD大鼠在ig 0.6 mg/kg雷公藤甲素后，绝对生物利用度为72.08%，说明SD大鼠对雷公藤甲素口服给药的绝对生物利用度较高[9]。
Beagle犬ig雷公藤片（1片/kg）后，血浆中雷公藤甲素的主要药动学参数为Cmax（2.780±0.387）g/L；tmax（1.75±0.76）h；t1/2（2.59±0.60）h；CL（2.768±0.606）L/(kg∙h)；AUC0-9（11.539±1.491）μg∙h/L；AUC0-∞（13.185±1.686）g∙h/L[10]。当给Beagle犬 iv 0.05 mg/kg雷公藤甲素后，t1/2β为（2.5±0.8）h，表明Beagle犬体内雷公藤甲素消除较迅速；此外，Vd为（1.3±0.4）L/kg，CL为（0.36±0.05）L/(min∙kg)。结果表明无论iv给药，还是ig给药，雷公藤甲素在Beagle犬体内的代谢过程均符合一级动力学消除的二室模型。在ig的3个剂量组中，tmax约为0.5 h、t1/2α约为1.5h、t1/2β约为2.5h，无统计学差异；并且随着剂量的增加，Cmax分别为（35±8）、（64±16）和（74±7）μg/L，存在明显剂量依赖性。雷公藤甲素ig剂量为0.05 mg/kg，在Beagle犬体内的绝对生物利用度为（75±17）%，表明消化道给药雷公藤甲素的生物利用度较高[11]。
李颖等[12]对雷公藤甲素在人体内的药动学参数进行了研究，类风湿关节炎患者po雷公藤多苷片后，测得雷公藤甲素在人体内的药动学参数为Cmax（159.97±42.43）ng/mL、tmax（1.33±0.58）h、t1/2β（7.51±2.26）h、AUC0-12（1131.12±89.20）mg∙h/L，发现雷公藤甲素在人体内的药动学符合二室模型，吸收迅速，个体间存在差异。
雷公藤甲素 吸收与分布特征
动物研究显示雷公藤甲素主要在各肠段吸收，吸收效果按十二指肠、结肠、空肠和回肠的顺序依次降低，但各肠段之间的吸收无显著性差异，符合零级吸收速率，可能为被动扩散[13]。雷公藤甲素吸收后迅速在各器官分布，给予大鼠尾iv有效剂量（200 μg/kg）雷公藤甲素后，组织分布迅速而广泛，给药5 min后药物量以肺组织最高，为（207.489±34.043）ng/kg，肝脏 [（193.693±31.962）ng/kg]、肾脏 [（189.813±21.565）ng/kg]的质量浓度也较高，其次依次为心 [（122.206±12.076）ng/kg]、脑 [（122.351±18.199）ng/kg]、脾 [（112.868±10.066）ng/kg]、小肠 [（90.873±4.590）ng/kg]、骨骼肌 [（62.605±5.891）ng/kg]、胃 [（61.007±14.013）ng/kg]。给药15min后各组织药物浓度均下降，在肺 [（101.025±24.089）ng/kg]、肾 [（70.009±11.568）ng/kg]、心 [（64.912±6.346）ng/kg]、肝 [（61.703±25.298）ng/kg] 的质量浓度较高。给药后1 h各组织药物浓度下降明显，在肝 [（37.503±11.582）ng/kg] 和小肠[（26.626±6.990）ng/kg] 仍维持较高药物浓度[8]。研究表明，雷公藤甲素在十二指肠吸收最好，在肝、肾组织分布较高。
1.3 代谢特征
雷公藤甲素在体内代谢很快，通过比较po和iv两种给药方式发现，在5 min内可以在血浆中检测到代谢物，表明雷公藤甲素的代谢转化速度在两种给药方式下都很快。当大鼠ig给予雷公藤甲素与雷公藤红素混合液后，仅在大鼠血清中发现原型药物，但在尿样中检测到雷公藤甲素的3种代谢产物，推测分别为其单羟基化代谢产物、环氧化水解开环代谢产物及谷胱甘肽结合物；在粪中检测到1种代谢产物，推测为雷公藤甲素的另一种单羟基化代谢产物，但是胆汁未检测出羟基代谢物，在大鼠肝微粒体温孵体系中，也可检测出雷公藤甲素的3种羟基化代谢物[14, 15]。Li等[16]研究了人和大鼠的肝微粒体中细胞色素P450（CYP450）酶系对雷公藤甲素的代谢作用，结果发现，雷公藤甲素在大鼠肝微粒体中被转化为4种代谢产物，在人肝微粒体中被转化为3种代谢产物，且均为雷公藤甲素的单羟基化代谢物。另外，雷公藤甲素在人体肝脏中的代谢介导主要为CYP3A4和CYP2C19，其中CYP3A4是雷公藤甲素羟基化的主要代谢酶[17]。此外，雷公藤甲素的代谢行为还受其他药物的影响，研究发现雷公藤甲素与地塞米松合用后，雷公藤甲素的代谢行为显著改变，地塞米松可以诱导CYP3A的活性，从而加速雷公藤甲素在体内的代谢，并能显著增加1种雷公藤甲素单羟基化代谢产物的生成[18]。
性别也可能是影响雷公藤甲素代谢差异的原因之一，研究发现雄性SD大鼠对雷公藤甲素的代谢速率明显高于雌性大鼠，提示可能是雄性某一特异性的P450酶参与了雷公藤甲素的代谢。根据进一步的酶抑制实验结果推测，雷公藤甲素在雄性大鼠体内代谢快、毒性小的原因可能为CYP3A2在雄性大鼠肝脏的特异性表达[19]。通过新生期大鼠sc谷氨酸钠（MSG），选择性造成大鼠生长激素分泌缺失，改变性别依赖性肝脏代谢酶表达的方法，发现MSG对雌鼠体内的CYP3A2表达及酶活性无明显影响；但使在雄性大鼠肝脏内CYP3A2的高度表达降为痕量，CYP3A相关的红霉素脱甲基活性也显著降低，接近雌鼠水平。与CYP3A的表达和活性变化相类似，在MSG处理的大鼠体内，雷公藤甲素的代谢几乎不存在性别差异。
相同浓度下，雷公藤甲素与犬血浆结合率最高，其与大鼠、人血浆结合率相比具有统计学差异，而大鼠与人血浆之间无统计学差异。各种属血浆蛋白结合率与药物浓度无明显依赖关系[21]。
1.4 含药血浆样品的处理
常用的含药血浆处理方法有固相萃取法（SPE）、沉淀蛋白法、液-液萃取法。吴建元[22]通过比较上述3种方法处理雷公藤甲素的含药血浆，发现采用固相萃取法处理后的血浆样品杂质去除较为干净，杂质与雷公藤甲素能得到较好的分离，回收率高，RSD值较小；而采用沉淀蛋白与液-液萃取时，样品中残留的杂质多，且回收率较低。
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